藥物制劑處方設(shè)計

1、1,本章要求,掌握藥物制劑處方設(shè)計前工作的內(nèi)容 了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對處方設(shè)計的意義 了解處方優(yōu)化的方法 了解新藥制劑的研究與申報的基本內(nèi)容,2,本章內(nèi)容,3,,一、藥物制劑研究的基本過程和內(nèi)容,第一節(jié) 概 述,4,,二、制劑設(shè)計的基本原則,此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡化制備工藝,安全性（safety） 有效性（ effectiveness ） 可控性（ controllability ） 穩(wěn)定性（ stabil

2、ity ） 順應(yīng)性（ compliance ）,5,,處方前工作主要內(nèi)容,第二節(jié) 藥物制劑處方前工作,6,一、文獻(xiàn)檢索,是處方前工作首先面臨的一個非常重要的內(nèi)容。 檢索工具：是指用于報道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。,7,藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具（一）光盤檢索1. IPA光盤檢索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會)1970年創(chuàng)建,

3、750多種雜志, 在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨特優(yōu)勢。,8,2. Drugs & Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫 是荷蘭愛爾塞維爾（Elsevier）科學(xué)出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫, 共錄有關(guān)藥物和藥理方面文摘151.1萬條，每季更新約3萬條。 內(nèi)容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途，以及藥理學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實驗研究。,9,3. Medline光盤數(shù)據(jù)庫

4、 美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫存，1966年，70個國家和地區(qū)，約 4000 種生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊。4. 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc） 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫, 1983年, 900多種中國期刊，內(nèi)容涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等生物醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域。,10,5. 中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫

5、 1989年中國科學(xué)情報所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。,11,,,12,,13,,（二）網(wǎng)絡(luò)檢索,通用搜索引擎通過數(shù)據(jù)庫檢索網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇,14,,1. 通用搜索引擎,Google Baidu yahoo,15,,2. 通過數(shù)據(jù)庫檢索,清華同方學(xué)術(shù)期刊網(wǎng) http://www.cnki.net/

6、維譜全文數(shù)據(jù)庫 http://vmis.cqvip.com 萬方數(shù)據(jù)庫 http://www.wanfangdata.com.cn/,中文數(shù)據(jù)庫：,16,,ScienceDirect http://www.sciencedirect.com/ Medline http://www.ncbi.nlm.nih.govSpringer

7、 http://link.springer.deWiley InterScience： http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/home,外文數(shù)據(jù)庫：,17,,3. 網(wǎng)上專利檢索（免費全文）,中華人民共和國國家 知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng) http://www.sipo.gov.cn/ 美國專利與商標(biāo)局 專利數(shù)據(jù)庫（USPTO）

8、 http://www.uspto.gov/ 歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫 http://ep.espacenet.com,18,,4. 網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇,丁香園 http://www.dxy.cn/cms/ 清風(fēng)小木蟲 http://emuch.net/bbs/ 藥聯(lián)盟 http://www.ulam.cn,19,二、藥物理化性質(zhì)的測定,溶解度（Solubility）和pKa分配系

9、數(shù)（Partition Coefficient）多晶型（polymorphism ） 吸濕性（hygroscopicity）粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學(xué)特征,20,（一）溶解度（Solubility）和pKa 1. 測定溶解度和pKa的意義 1）溶解度：在一定的溫度下，測定達(dá)到平衡時藥物的濃度。,在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑 的研究成功與否。 固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被

10、吸收,21,Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)（37℃），藥物在水中的溶解度：,當(dāng)>10 mg/ml時，吸收不會受限 在1~10 mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題 當(dāng)<1 mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式,22,,2）pKa值：解離常數(shù)對藥物的溶解特性和吸收特性很重要,大多數(shù)藥物是有機的弱酸和弱堿： pH不同→溶解度及存在的形式不同；,23,Handerson-Hasselbach公式,

11、弱酸性藥物： 弱堿性藥物：,上述兩式可用來解決如下問題： 根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa 值。 如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥 物的溶解度有助于選擇藥物的合適鹽。 預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。,24,2. 溶解度和pKa的測定1）溶解度的測定 特性溶解度（intrinsic solubility） 不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質(zhì)發(fā)生相

12、互作用所測的溶解度。 平衡溶解度（equilibrium solubility） 一般情況下（H2O, 0.9%NaCl, pH7.4PBS）測定的溶解度，亦稱為表觀溶解度（apparent solubility）。,方法：一定溫度下，過量藥物置于欲測定的溶劑內(nèi)測定，一般需平衡60~72h,25,2） pKa的測定 Handerson-Hasselbach公式,弱酸性藥物： 弱堿性藥物：,上述

13、兩式可用來解決如下問題： 根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa 值。 如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥 物的溶解度 有助于選擇藥物的合適鹽。 預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。,26,2） pKa的測定——滴定法,pKa即為50%的酸被中和時的pH值,比如：測定某弱酸性藥物的pKa,27,（二）分配系數(shù)（Partition Coefficient, P）1. 定義 P代

14、表藥物分配在油相與水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子親脂性的量度。2. 測定意義,預(yù)測同系列藥物的體內(nèi)吸收 有助于藥物從樣品中特別是生物樣品（血、尿）中的提取。 有助于選擇HPLC的色譜柱、TLC薄層板和流動相等。,28,3. 分配系數(shù)測定,查閱P值時，應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)的來源，因測定方法或溶劑不同，P值差別很大。,29,（三）多晶型（polymorphism）1. 多晶型研究的重要意義,藥物常存在有一種以上的晶型，稱

15、為多晶型。,30,2. 晶型的基本分類,穩(wěn)定型：低能態(tài)，熔點高，溶解度小，溶出速度亦小 亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點低，溶解度大，溶出速度亦大 假晶型或溶劑化物：水分子或溶劑分子以一定的計量比 結(jié)合在化合物的晶格中 無定形：分子的無序排列（堆積）形成，結(jié)晶度為零,31,,3. 多晶型轉(zhuǎn)化的影響因素,濕度 水、溶劑 溫度 附加劑 機械力,無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖,32,,4. 在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象,溶劑的

16、應(yīng)用 研磨和粉碎 制粒 干燥、噴霧干燥和冷凍干燥 固態(tài)分散技術(shù) 球形結(jié)聚,33,,5. 研究多晶型的方法,溶出速度法 X射線衍射法 紅外分析法 熱臺顯微鏡 差示掃描量熱法（DSC）與差示熱分析法（DTA）,34,（四）吸濕性（hygroscopicity） 1. 定義 藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（RH）的大小。,RH↑→吸濕↑,臨界相對濕

17、度（Critical Relative Humidity，CRH）,水溶性藥物在RH較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)RH增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的RH稱為CRH,35,,2. 應(yīng)用,絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH30%~45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達(dá)到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以下條件。 泡騰制劑對水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制

18、備和貯存。 膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內(nèi)容物的相對吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。,36,,3. 吸濕性測定 將藥物置于已知相對濕度的環(huán)境中（貯于具有飽和鹽溶液的干燥器中），一定的時間間隔稱重，測定吸水量（增重）。,飽和溶液的相對濕度,37,（五）粉體學(xué)性質(zhì)1. 定義 藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。,流動性——散劑的分劑量

19、、片劑的壓片藥物的孔隙率、孔隙徑及孔隙的形狀——崩解、溶出乃至吸收有影響。,2. 影響,選擇粉體學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的輔料改善主藥的粉體性質(zhì),38,（六）藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需）影響因素：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）?？疾旆椒ǎ河绊懸蛩?、加速試驗（中國藥典規(guī)定）措施：處方： 工藝（固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑，干法制粒

20、 >濕法制粒工藝，包衣制劑>未包衣制劑） 包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）,39,（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究1. 目的 有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2. 研究方法 1）影響因素法、熱分析法 2）文獻(xiàn)調(diào)研,40,（八）藥物

21、的生物藥劑學(xué)特征 藥物的吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素→設(shè)計合適的給藥途徑和劑型,41,,三、給藥途徑和劑型的選擇,藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性,42,第三節(jié) 處方研究,處方研究包括：,處方組成考察（原料藥、輔料） 處方設(shè)計 處方篩選和優(yōu)化,43,,一、處方組成考察（一）原料藥（二）輔料,1. 理化性質(zhì)2. 生物學(xué)特征3. 相容性研究：藥物-輔料、藥物-藥物,1.

22、 輔料選擇的一般原則2. 相容性研究：輔料-輔料，輔料-藥物3. 理化性質(zhì)研究4. 合理用量范圍,滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、 方便要求的最低用量無不良影響,,44,,二、處方設(shè)計 列出幾個基本合理處方（預(yù)實驗）→初步確定三、處方篩選和優(yōu)化1.篩選優(yōu)化的指標(biāo),制劑的基本性能（不同制劑考察項目不同） 制劑的穩(wěn)定性 臨床藥動學(xué)、藥效學(xué)研究,45,,2. 優(yōu)化的方法,優(yōu)化參數(shù)（限制

23、和非限制性） 正交設(shè)計（多因素、多水平） 均勻設(shè)計（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少） 單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法） …… ……,46,,四、處方的確定五、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究,47,一、藥品注冊 依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過程，包括對變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請及其附件中聲明內(nèi)容的審批。,第四節(jié) 藥品注冊,4