藥物制劑工藝學

1、1.藥物制劑相關概念,工業(yè)藥劑學 是研究藥物劑型及制劑的理論、生產(chǎn)制備技術和質(zhì)量控制的綜合性應用技術學科，是藥物制劑專業(yè)的核心專業(yè)課程藥劑學 是研究藥物制劑的基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制和合理應用等內(nèi)容的一門綜合性應用技術科學。藥物制劑工程 是以藥劑學，工程學及相關理論和技術來綜合研究制劑生產(chǎn)實踐的應用學科，研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論、工藝技術，生產(chǎn)設備及質(zhì)量管理的

2、科學藥物制劑工藝學 研究藥物制劑工藝原理，工業(yè)生產(chǎn)過程及質(zhì)量控制，實現(xiàn)制劑生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門技術科學。,2.藥物制劑工藝的內(nèi)容,2.1 固體制劑的生產(chǎn)工藝2.2 液體藥物的制劑工藝2.3 半固體藥物的制劑工藝2.4 現(xiàn)代藥物的制劑工藝 靶向制劑 微粒制劑 現(xiàn)代藥物制劑給藥技術,

3、,3. 固體制劑的生產(chǎn)工藝 片劑制備工藝,4. 片劑濕法壓片制備工藝,4.1 粉碎粉碎的目的增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，提高藥物的生物利用度混合均勻，便于適應多種給藥途徑加速藥物的溶出有利于制備多種劑型，如混懸液，片劑，膠囊粉碎度 是固體藥物粉碎后的細度。常以未經(jīng)粉碎藥物的平均直徑d，與已粉碎要的的平均直徑d1的比值來表示,《中華人民共和國藥典》2005版藥篩表,4.2混合4.2.1混合的方式：

4、對流混合 由于容器自身或者槳葉的旋轉(zhuǎn)使干粉?；?動而達到混合均勻的一種形式擴散混合 由兩種粉?；ハ鄶U散交換位置而達到混合的一種形式剪切混合 由于固體粉粒各層之間的速度差而發(fā)生在各層之間的互相滲透而達到混合的一種形式4.2.2混合的目的在于便處方中各組分均勻一致,以保證劑量準確,用藥安全有效,4.3制粒4.3.1制粒的目的消除粉末之間的空氣增加原輔料的流動性和可壓性消除處方中原輔料分

5、層的現(xiàn)象降低在壓片過程中的細粉飛揚，改善壓片過程中壓力的傳遞,4.3.2制粒的方法,濕法制粒流化床制粒干法制粒 當片劑中成分對水分敏感，或者在干燥時不能經(jīng)受升溫干燥，而片劑組成中具有足夠的內(nèi)在粘合性質(zhì)時，可采用先壓成粉塊，然后再制成適宜顆粒,4.4 壓片,5 片劑的質(zhì)量檢查,（一）外觀性狀 （二）片重差異 （三）硬度和脆碎度  （四）崩解度 （五）溶出度或釋放度 （六）含量均

6、勻度,5.1.外觀性狀：,片劑表面應色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物，并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變，良好的外觀可增強病人對藥物的信任，故應嚴格控制,5.2.片重差異,應符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求。 　　片重差異過大，意味著每片中主藥含量不一，對治療可能產(chǎn)生不利影響，具體的檢查方法如下：取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。 　　糖衣

7、片、薄膜衣片（包括腸衣片）應在包衣前檢查片芯的重量差異，符合上表規(guī)定后方可包衣；包衣后不再檢查片重差異。另外，凡已規(guī)定檢查含量均勻度的片劑，不必進行片重差異檢查。,5.3硬度和脆碎度：,反映藥物的壓縮成形性，對片劑的生產(chǎn)、運輸和貯存帶來直接影響，而且對片劑的崩解，主藥的溶出度都有直接影響。在生產(chǎn)中檢查硬度的常用方法是：將片劑置于中指與食指之間，以拇指輕壓，根據(jù)片劑的抗壓能力，判斷它的硬度。用適當?shù)膬x器測定片劑的硬度可以得到定量的結果，

8、一般能承受30～40N的壓力即認為合格。,5.4崩解時限,照《中國藥典》2005年版崩解時限檢查法（附錄X A）檢查，應符合規(guī)定   崩解時限標準：      （1）壓制片應在15min內(nèi)全部崩解。      （2）浸膏片、薄膜衣片應在1h內(nèi)全部崩解。     

9、; （3）腸衣片先在鹽酸溶液（9→1000）中檢查2h，每片不得有裂縫崩解或軟化現(xiàn)象，于pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中1h內(nèi)應全部崩解。 口含片、咀嚼片、溶液片、緩控釋片，不需要作崩解時限檢查。,5.5 溶出度或釋放度：,對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格卻并不一定能保證藥物快速而完全溶解出來。因此，《中國藥典》2000年版對許多藥物規(guī)定必須進行溶出度檢查或釋放度檢查（溶出度檢查用于一般的片劑，而釋放度檢查用于緩

10、控釋制劑）。 　　崩解度檢查并不能完全正確地反映主藥的溶出速度和溶出程度以及體內(nèi)的吸收情況，考察其生物利用度，耗時長、費用大、比較復雜，實際上也不可能直接作為片劑質(zhì)量控制的常規(guī)檢查方法，所以通常采用溶出度或釋放度試驗代替體內(nèi)試驗。但溶出度或釋放度的檢查結果只有在體內(nèi)吸收與體外溶出存在著相關的或平行的關系時，才能真實地反映體內(nèi)的吸收情況，并達到控制片劑質(zhì)量的目的。,5.5 含量均勻度：contentuniformity 系指小劑量

11、藥物在每個片劑中的含量是否偏離標示量以及偏離的程度，必須由檢查的結果才能得出正確的結論。一般片劑的含量測定是將10-20個藥片研碎混勻后取樣測定，。凡檢查此項不再檢查裝量差異。 為此，中外藥典皆規(guī)定了含量均勻度的檢查方法及其判斷標準，詳見《中國藥典》2005年版規(guī)定或附錄。與美國等發(fā)達國家的藥典相比，本方法更科學、更合理、更具有先進性，因為它應用了數(shù)理統(tǒng)計學的原理，將傳統(tǒng)的計數(shù)法發(fā)展為計量法,含量均勻度檢查所用方法檢查結

12、果判定除另有規(guī)定外，取供試品10片（個），按照各藥品項下規(guī)定的方法，分別測定每片（個）以標示量為100的相對含量X，求其均值X和標準差S以及標示量預均值之差的絕對值A（A＝100－X）；若該藥品項下規(guī)定含量均勻度的限度為+_20%或其他百分數(shù)，應將上述各式判斷式中的15。0改為20。0或其他相應值，但各判斷式中的系數(shù)不變。劑含量均勻度的限量判斷標準（1）A+1.80 S≤15.0 符合規(guī)定（2）A+S＞15.0 不符合規(guī)定

13、（3）A+1.80 S＞15.0，且A+S≤15.0則另取20片復試，按30片計算A+1.45S≤15.0 符合規(guī)定A+1.45S＞15.0若改變限度，則改20.0,6.片劑生產(chǎn)工藝各工序及設備,7. 影響片劑質(zhì)量的主要因素顆粒的物理性狀；壓片機的機械條件；崗位工人的操作技能環(huán)境空氣的濕度等方面,7.1　顆粒的物理性狀 　　顆粒的物理性狀與其所含藥物原料的性狀所含水分、所用的賦形劑有關。而這些因素加上顆粒制成后

14、的粒度比例分布，均可對片劑質(zhì)量造成影響。,(1)藥物原料的形狀對片劑的形成有一定關系。凡屬立方系的晶體一般可直接壓片；而鱗片狀、針狀及球形晶體不易直接壓片，應碎成細粉 立方晶系的結晶對稱性好、表面積大，壓縮時易于成型； 鱗片狀或針狀結晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片； 樹枝狀結晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點是流動性極差。 過80～100目篩后備用，否則壓

15、片中易發(fā)生裂片、松片，片劑表面不光。特別當藥物為有色物時，尤其注意粉碎過篩后制粒，以免壓出的片劑表面產(chǎn)生斑點，致使外觀不合要求。,(2)顆粒中的水分對片劑的形成及質(zhì)量具有重要作用。適量的水分能增加脆碎粒子的塑性變形，減少彈性有利于壓片，硬度亦較好。實踐證 明，維生素C片顆粒水分控制在1.5%～2%之間則易壓片，而水分減至1%以下時，出現(xiàn)裂片、松片現(xiàn)象，即使片劑成形，通過數(shù)片板分裝時，30% 左右的片子出現(xiàn)毛角、片面松散等現(xiàn)象。相反，

16、水分超過3%時，又易產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象。,(3) 顆粒所用的賦形劑對片劑形成和質(zhì)量具有密切關系。 如壓片過程中，出現(xiàn)裂片、松片、邊角毛缺等現(xiàn)象，這多因粘合劑選用不當或用量不足而使顆粒質(zhì)松、細粉多所致，當藥物為疏松性或纖維時更為明顯。對壓出的片子出現(xiàn)崩解遲緩的情況時，除了其它因素外，粘合劑的濃度 、用量是否過大都應做考慮和調(diào)整，臨時解決措施為增加崩解劑的用量和減少壓片機的壓力。 出現(xiàn)裂片和松片也與顆

17、粒中所含的油類成分的藥物有關，選用吸收劑可克服之。但吸收劑過多的加入，對藥物的吸附性較大。 崩解劑選擇不當，用量不足或干燥不夠都直接影響片劑的崩解時限。 　　 生產(chǎn)實際中，潤滑劑加入量的多少，混合均勻的程度，對于糾正粘沖、解決片重差異、改善片劑外觀及克服崩解遲緩都有實際參考價值。,(4)顆粒制成后，粒度與細粉的比例不當，粗?；蚣毞鄱?，都可能出現(xiàn)崩解遲緩、裂片、松片、片重差異或片面

18、有斑點的現(xiàn)象。根據(jù)經(jīng)驗，應在粘合劑的選用和制粒工藝上做調(diào)整。,7.2　壓片機的機械條件 　 壓片機是片子成形的又一要素。其規(guī)格型號的性能，設備運轉(zhuǎn)時的機械狀況及壓片機某些重要部分，如沖模的磨損程度等都直接影響片劑的質(zhì)量。,(1) 從規(guī)格型號上看，旋轉(zhuǎn)式壓片機比撞擊式壓片機的壓力大，且均勻，裂片現(xiàn)象容易控制。由于加粒斗固定，機器震動較小，顆粒分層現(xiàn) 象較少，片重準確、較穩(wěn)定。但旋轉(zhuǎn)式壓片機又有單軌式和雙軌式多種型號。生產(chǎn)中出現(xiàn)

19、裂片、松片、片重差異情況時，要考慮雙軌式壓片機 。,(2)符合質(zhì)量要求，具備適宜流動性和可壓性的顆粒壓片時，也時有裂片、松片、粘片、崩解遲緩、片重差異、表面斑點等情況的出現(xiàn)。如 遇裂片、片重差異現(xiàn)象，應減慢車速。而因壓力過大，造成裂片和崩解遲緩的片子，應調(diào)整適宜的壓力。壓力不足所致的松片，只需加大壓力 即可。由于裝料器裝置高度不同，使加顆粒的速度不一以及加料器堵塞而影響片重，造成差異，應停車檢查，視具體情況解決。壓片過程中，發(fā)現(xiàn)粘沖、

20、表面斑點的片子時，應考慮是否因壓片機的上沖，潤滑油垢多造成。其措施為勤拭油污，上沖附加橡皮帽。對于流動性較差易導致 片重差異的顆粒，可在上沖附加2～3塊較大的橡皮帽，撞擊下料斗而助流，對機械異常發(fā)熱引起的粘沖，需停車檢修克服。,(3) 沖模為壓片機中最重要的部分，也常是壓片中尤易發(fā)生問題的部位 如上沖與模圈不吻合，或沖頭向內(nèi)卷邊，壓片時與片劑產(chǎn)生壓力， 造成裂片、松片、片重差異的現(xiàn)象時，應及時更換沖模，因沖頭長短不

21、齊帶來的松片、片重差異應盡快作調(diào)整。遇沖頭表面粗糙不平或沖頭上 刻字太深為粘沖癥結的片子時，除用油紗擦拭外，也可酌涂微量液狀石蠟處理。 　 此外，因潮濕天氣，車間內(nèi)溫度過高，沖頭表面有水分附著，也會造成粘沖。遇這種情況應將沖頭、模圈擦凈，然后開機運轉(zhuǎn)預熱。,(4)壓片機的清潔與否對設備的正常運轉(zhuǎn)有著直接意義。 細粉的積聚能招致困難，沖頭、模圈直接與藥物接觸，最易塞粉受到影響。清場不凈時

22、，不僅造成污染，而且也是片劑出現(xiàn)色斑、粘沖、片重差異的根源所在。,7.3　崗位工人的操作技能 　　 崗位工人的操作技能表現(xiàn)在對制軟材加漿量、攪拌時間的掌握；顆粒制作上，篩網(wǎng)選用和裝置上的經(jīng)驗；制粒加料量快、慢、多少的操作 ，再者顆粒干燥程度的判斷；壓片過程中對壓片機械設備調(diào)試的能力等。 這些均對生產(chǎn)硬度適當、色澤均勻、光潔美觀、重量差異、崩解時限 符合規(guī)定的片子有著至關重要的影響。,7.4　環(huán)境空氣濕度

23、　　按照生產(chǎn)工藝要求，壓片機應選擇安裝在光線充足、溫暖、干燥、環(huán)境清潔的地點。 這是因為環(huán)境的空氣濕度不佳時，對壓片也可造成直接的影響。尤其空氣濕度過高，吸濕性比較強的藥物顆粒出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象極為明顯。因而壓片室的相對濕度一般應通過去濕設備控制在65%左右為宜,1.反沖裝置 2.過濾袋 3.噴嘴 4.噴霧室5.盛料器 6.臺車7.頂升氣缸 8.排水口 9.安全蓋 10.排氣口

24、 11.空氣過濾器 12.加熱器,8 片劑制備工藝的改進,工作原理：    系統(tǒng)風機將新鮮空氣從過濾器、加熱器入口，經(jīng)凈化、加熱后的空氣從制粒器下部篩網(wǎng)穿過。高速氣流維持粉末物料懸浮，形成穩(wěn)定的流化床。作為粘結劑的溶液經(jīng)輸液泵壓送到噴槍后，象霧一樣的噴射到干燥中室中的粉末上，使粉末凝聚成多孔狀顆粒，粒子形成后，按預定周期在干燥器中干燥，含濕空氣經(jīng)干燥器頂部防靜電袋濾器捕集粉塵后排至室外。&#