藥物制劑新技術(shù)分析

1、第十一章 藥物制劑新技術(shù),概述,藥物制劑新技術(shù)包合技術(shù)既能提高藥物的水溶性，又能增加藥物穩(wěn)定性微囊技術(shù)，提高藥物穩(wěn)定性，減少?gòu)?fù)方配伍禁忌，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間固體分散技術(shù) 使藥物具有高效、速效、長(zhǎng)效或腸內(nèi)作用。 新技術(shù)在中藥藥劑學(xué)應(yīng)用包合技術(shù)和微囊化技術(shù) 常用于揮發(fā)性或油狀成分的制備，使其固體化，掩蓋不良?xì)馕丁９腆w分散體技術(shù) 使藥物高度分散在載體中，達(dá)到不同給藥要求。,第一節(jié) 固體分散技術(shù),含義

2、（solid dispersion）：是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。這種固體分散在固體中的技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。特點(diǎn)：提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，作為中間體，制備速效、緩釋和腸溶制劑降低毒副作用,固體分散體常用載體,水溶性:PEG類 使藥物呈分子狀態(tài)分散，阻止藥物聚集PVP類 較強(qiáng)的抑晶作用，易吸濕而析出藥物結(jié)晶表面活性劑類 載藥大，抑晶。常用伯絡(luò)沙姆-188，可用于靜脈有機(jī)酸類 不適

3、于對(duì)酸敏感的藥物糖類與醇類難溶性：EC、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹(shù)脂類、脂質(zhì)類腸溶性：纖維素類、聚丙烯酸樹(shù)脂類,固體分散技術(shù),類型按分散狀態(tài)分： ①低共熔混合物②固態(tài)溶液③共沉淀物,,,,,,固體分散體的類型因不同載體材料不同而不同聯(lián)苯雙酯+尿素 簡(jiǎn)單的低共融混合物聯(lián)苯雙酯+PVP 無(wú)定形粉末共沉淀物聯(lián)苯雙酯+PEG6000 分子和微晶分散,固體分散技術(shù),四、 常用的固體分散技術(shù)1.熔融法載體加熱熔融

4、+藥物?混合?驟冷固化?固體分散體適合熔點(diǎn)低不溶于有機(jī)溶劑的載體（多個(gè)晶核迅速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥物+有機(jī)溶媒?溶解?除去溶媒?共沉淀的固體分散體適合對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。載體材料溶于水或多種有機(jī)溶劑、熔點(diǎn)高、對(duì)熱不穩(wěn)定的）,PEG、枸櫞酸、糖類,PVP、半乳糖、甘露醇,熔融法適于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物和載體如PEG、糖類溶劑法適于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物和載體如PVP、甘露醇等,,3.溶劑-熔融法藥物+

5、溶劑 ?溶解+熔融的載體?混合?驟冷固化小劑量液體藥物，適合熔融法的載體材料均可4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 藥物+載體+溶劑?溶解?(冷凍)噴霧干燥5.研磨法藥物 + 載體 ? 研磨?固體分散體6.雙螺旋擠壓法,速釋和緩釋原理,1、速效原理 藥物的分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散 (2)膠體、無(wú)定型、微晶藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散>膠體、無(wú)定型>微晶 載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用(1) 載體材料提高藥物

6、的可潤(rùn)濕性 可溶性載體PVP、PEG(2) 載體材料保證了藥物的高度分散性(3) 載體材料對(duì)藥物有抑晶性2、 緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放,,（五） 固體分散體的物象鑒定1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法,環(huán)糊精包合技術(shù),包合技術(shù)：將一種分子包嵌于另一分子的分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compo

7、und）的技術(shù)。主分子——包合材料客分子——藥物,溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液體藥物粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w釋放速率可調(diào)節(jié),包合物,包合材料,1.環(huán)糊精（CD）系淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。環(huán)狀中空?qǐng)A筒型,兩端和外部為親水性，筒內(nèi)為疏水性。常見(jiàn)α、β、γ三型。 β-CD最常用。β-CD特點(diǎn)：分散好，易吸收；釋藥慢，副反應(yīng)低；無(wú)蓄積，無(wú)毒。,,環(huán)糊精衍生物水溶性衍

8、生物 甲基、葡萄糖基等 提高難溶性藥物的溶解和吸收。疏水性衍生物 乙基適宜水溶性藥物包合過(guò)程與藥物釋放形成過(guò)程與主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性有機(jī)藥物要符合下列條之一：原子數(shù)>5；稠環(huán)數(shù)<5； MW＝100～400；熔點(diǎn)<250 ℃ 溶解度<10g/L件釋放符合競(jìng)爭(zhēng)性置換或緩慢釋放,包合物制備,β-CD包合物的制備飽和水溶液法 可溶性藥物、水難溶性藥物和水難溶性液體研磨法冷

9、凍干燥法噴霧干燥法超聲波法,環(huán)糊精包合技術(shù)及其應(yīng)用,常用的制備方法,1.飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）,CYD飽和水溶液,客分子藥物,,,,包合物,有機(jī)溶媒處理,難溶性藥物用有機(jī)溶媒溶解水中溶解大藥物用有機(jī)溶媒析出,,3. 冷凍干燥法 遇熱不穩(wěn)定藥物 4. 噴霧干燥法 難溶性、疏水性藥物,2.研磨法：β－CYD＋水（1：2-5）—研勻＋藥物—研磨成糊狀—低溫干燥—有機(jī)溶劑洗凈—干燥。,,,,熱

10、分析法、薄層色譜法、紫外分光光度法。溶出速率法,β-CD包合物的驗(yàn)證內(nèi)容：是否形成包合物，包合物是否穩(wěn)定，溶解性如何，包合率，回收率等。方法： X射線衍射法、紅外光譜法核磁共振法熒光光譜法圓二色譜法,包合物的驗(yàn)證方法,1. x–射線衍射法,2. 熱分析法（常用方法）差示掃描量熱法（DSC）差示熱分析（DTA） ：試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時(shí)，放熱或吸熱。試樣溫度暫時(shí)升高或降低。,3. 薄層色譜法主要測(cè)定揮發(fā)油的包

11、合物,揮發(fā)油,斑點(diǎn),,展 開(kāi),溶劑系統(tǒng),揮發(fā)油包合物,無(wú)斑點(diǎn),,展 開(kāi),溶劑系統(tǒng),,4. 熒光、紫外分光光度、紅外和核磁法 比較藥物包合前后在吸收區(qū)的特征,第三節(jié) 微囊與微球制備技術(shù),微型包囊技術(shù)（microcapsulation）：簡(jiǎn)稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固體或液體藥物包裹而成藥殼型的也可使藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體，稱,微囊,微球,,特點(diǎn)和作用：掩蓋

12、不良?xì)饷量商岣叻€(wěn)定性防止藥物在胃中失活或減少對(duì)胃的刺激將液體藥物制成固體制劑減少?gòu)?fù)方配伍禁忌 緩釋或控釋藥物靶向作用將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊,微型包囊技術(shù),囊材天然的：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類半合成的：CMC-Na、CAP、EC、HPMC合成的：生物不降解和生物降解微囊的制備方法相分離-凝聚法：?jiǎn)螐?fù)凝聚法、溶劑--非溶劑法、改變溫度法、液中干燥法物理機(jī)械法 噴霧干燥、噴霧凝結(jié)、流化床包衣、

13、多孔離心、超臨界流體法化學(xué)法 界面縮聚法和輻射交聯(lián)法,1.在高分子材料溶液中加入凝聚劑以降低高分子的溶解度而凝聚成囊2.在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故稱。3.帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合材料，交聯(lián)且與藥物凝聚成囊4.不加凝聚劑，通過(guò)控制溫度成囊，5.從乳狀液中除去分散相中的揮發(fā)性溶劑以制備微囊,亦稱乳化-溶劑揮發(fā)法6.在材料溶液中加入一種對(duì)材料不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離而將藥物包裹

14、成囊的方法。,微型包囊技術(shù),單凝聚,相分離法,復(fù)凝聚,改變溫度法,液中干燥法,溶劑-非溶劑,微型包囊技術(shù),單凝聚法 在高分子材料溶液中加入凝聚劑以降低高分子的溶解度而凝聚成囊的方法?；驹恚簩⑺幬锓稚⒂谀也牡乃芤褐?，加入凝聚劑（強(qiáng)親水性電解質(zhì)Na2SO4或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)如乙醇），使囊材凝聚包封于藥物表面而形成凝聚囊。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚條件（加水稀釋），可解凝聚，因此可用來(lái)反復(fù)凝聚直至滿意。固化后形成不可逆微囊。

15、,冷卻,CAP微囊,成囊條件,1）凝聚系統(tǒng)的組成2）濃度（較高宜膠凝）和溫度（升高也不易膠凝）3）藥物與凝聚相的性質(zhì)4）凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力5）交聯(lián)固化pH8-9：R- NH2+HCHO+NH2-R→R-NH2-NH-R+H2O中性 R- NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-R→RN＝CH-NH(CH2)3 -CH＝NR+2H2O,藥物難溶于水，也不要過(guò)分疏水,使凝聚囊易于分散呈小球型,,,

16、影響成囊的因素,凝聚劑的種類和pH：電解質(zhì)中陰離子對(duì)膠凝起主要作用其中枸櫞酸﹥酒石酸﹥硫酸﹥醋酸﹥氯化物﹥硝酸﹥溴化物﹥碘化物；陽(yáng)離子隨電荷的增高而增強(qiáng)；不同分子量的囊材用不同的pH。藥物的性質(zhì) 藥物與材料要有親和力， 增塑劑的影響 減少微囊聚集、降低囊膜厚度，且與釋藥t1/2成反比。,微型包囊技術(shù),復(fù)凝聚法：使用兩種具有相反電荷的高分子材料為復(fù)合材料，在一定條件下，交聯(lián)且與藥物凝聚成囊的方法。適合難溶性藥物的微囊化。機(jī)

17、理：如明膠-阿拉伯膠為囊材，明膠是兩性蛋白，pH低（4-4.5）時(shí)， 數(shù)目多于 ，明膠帶正電荷。而阿拉伯膠僅含負(fù)電荷。由于正負(fù)電荷相互吸引結(jié)合成為絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀釋，甲醛交聯(lián)固化，洗盡甲醛，即得。,復(fù)凝聚法：藥物+相反電荷的高分子材料+水+交聯(lián)劑 微囊,,明膠2.5%-5% +藥物阿拉伯膠2.5%-5%,混懸液 o/w型乳狀液,凝聚囊,固化囊

18、,微囊,,,,,水洗,稀釋甲醛， pH8-9,冷卻,醋酸pH4.0-5.0,50-550C,混合,K區(qū) 凝聚區(qū)P區(qū) 兩相分離區(qū)H區(qū) 溶液區(qū)A點(diǎn) 10%明膠10%阿拉伯膠和80%水區(qū)說(shuō)明凝聚除受pH、還受濃度的限制,,復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP），海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠藥物表面應(yīng)能為囊材凝聚物所潤(rùn)濕。保持一定的流動(dòng)性，如控制溫度或加水稀釋等。,,復(fù)乳包囊法是一種水溶液的液滴分散于有機(jī)相

19、中，形成乳劑（W/O），此乳劑再與水相制成復(fù)乳（W/O/W），此乳滴中的有機(jī)相經(jīng)常壓（或減壓）加熱或透析除去，得到自由流動(dòng)的干燥粉末狀微囊。,,,溶劑－非溶劑法：在材料溶液中加入一種對(duì)材料不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離而將藥物包裹成囊的方法。改變溫度法不加凝聚劑，通過(guò)控制溫度成囊，但需使用穩(wěn)定劑改善微囊的粘連液中干燥法干燥工藝（過(guò)程）：溶劑萃取和溶劑蒸發(fā)過(guò)程操作法：連續(xù)、間歇干燥法和復(fù)乳干燥法,物理機(jī)械法,噴霧干燥法

20、可用于固態(tài)或液態(tài)藥物（最常用噴霧凝結(jié)法 藥物分散于熔融的材料中，噴于冷氣流中凝聚而成囊。流化床包衣法 噴液以霧狀沉積在粒子表面被干燥形成薄膜而成微囊。鍋包衣法多孔離心法超臨界流體法,化學(xué)法,界面縮聚法分散相(水相)與連續(xù)相(有機(jī)相)的界面發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)而成囊.如乙二胺和堿與環(huán)乙烷/氯仿生成聚酰胺為囊材。輻射交聯(lián)法將明膠或PVP在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。如門(mén)冬酰胺酶明膠微囊的制備

21、,四、微球的制備,微球：藥物與高分子材料制成基質(zhì)骨架的球形或類球形實(shí)體，溶解或分散于實(shí)體中形成的微小球狀實(shí)體。粒徑為1～250?m。明膠微球 乳化交聯(lián)法白蛋白微球 液中干燥法和噴霧干燥法淀粉微球 淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得聚酯類微球 液中干燥法磁性微球 Fe2++2Fe3++8OH- Fe3O4+4H2O,影響粒徑的因素,藥物的粒徑載體材料的用量制備方法制備溫度附加劑的濃度材料相的黏度

22、,六、微囊與微球中藥物的釋放,擴(kuò)散系數(shù),總質(zhì)量,介質(zhì)體積,攪拌速度,微囊密度,囊膜多孔性常數(shù),囊膜的厚度,將該式積分，當(dāng)Cs>>C屬零級(jí)釋放,釋藥機(jī)理,擴(kuò)散 體液 藥物溶解突釋效應(yīng) 藥物釋放首先是溶解或黏附在囊膜或骨架表面中的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放 然后才是藥物溶解成飽和溶液而擴(kuò)散出來(lái)。溶解和消化降解,從囊膜或骨架擴(kuò)散,滲透,,影響藥物釋放速率的因素微囊

23、與微球的粒徑r囊膜或骨架的厚度h載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)ε 明膠>EC>苯乙烯-馬來(lái)酐共聚物>聚酰胺藥物的性質(zhì)Cs工藝條件與劑型介質(zhì)的pH介質(zhì)的離子強(qiáng)度,微型包囊技術(shù),七、微囊的質(zhì)量評(píng)定微囊的囊形與大小光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡、激光衍射微球的載藥量與包封率微囊中藥物的釋放速度有機(jī)溶劑殘留量,,應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形。此外，可用跨距，越小分布越均勻多分散指數(shù)（PDI）

24、通常在0.1-0.5之間，越小越均勻。激光粒度分析儀：“一致性”即指PDI,,載藥量包封率,聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù),聚合物膠束 由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液納米乳 粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，外觀透明或半透明，性質(zhì)穩(wěn)定。亞微乳 乳滴粒徑在100~1000nm范圍，穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳之間，外觀不透明或乳狀。納米

25、乳與亞納米乳均稱為微乳聚合物膠束 包液體藥物 納米乳或亞微乳 包固體藥物 納米球或亞微球,二、常用的載體材料,聚合物膠束的載體親水材料 PEG、聚氧乙烯（PEO），PVP疏水段材料 聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等納米乳和亞納米乳乳化劑 天然 阿拉伯膠、白蛋白、卵磷脂等 合成 離子型和非離子型助乳化劑 調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴，如

26、正丁醇、乙二醇、乙醇等。,毒性和溶血性,無(wú)毒、價(jià)廉存在批之間的差異和被微生物污染,三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備,和表面活性劑的機(jī)理一致，但CMC很低，且疏水核芯更穩(wěn)定特別適合于包載生物技術(shù)藥物，如多肽、蛋白、酶和基因。制備方法物理包裹法和化學(xué)結(jié)合法,CMC較小意味著濃度低時(shí)就可以有增溶的作用。但有較低CMC的低分子表面活性劑在稀釋時(shí)膠束不穩(wěn)定。,四、納米乳的形成與制備,納米乳的形成需大量乳化劑 為油量的20%~30%需

27、加入助乳化劑，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，增大乳化劑的溶解度，使界面張力γ﹤10-2mN/m，甚至成負(fù)值，調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使符合油的要求。納米乳處方研究 油、水、乳化劑和助乳化劑 · 制備 各成分按比例混合即得。,納米乳的處方研究,可將乳化劑及用量確定，水、油、助乳化劑各占一頂點(diǎn)恒溫制作相圖較大乳化劑時(shí)，毒性也增大因此用幾次三元相圖可獲得較低的乳化劑。,,固定oil,,水,乳化劑

28、,助乳,確定乳/助,,水,乳/助,油,確定水/助,乳,油,水/助,得較低乳化劑,,自乳化納米乳口服后在消化道中與體液形成O/W型納米乳劑（環(huán)孢素）修飾納米乳PEG修飾，增加親水性，避免吞噬。延長(zhǎng)滯留時(shí)間。,五、亞微乳的制備,作為胃腸外給藥載體特點(diǎn)：提高穩(wěn)定性、降低毒性、提高吸收、具有緩釋、控釋及靶向。亞微乳的制備兩步高壓乳勻機(jī)，過(guò)濾即可。影響形成因素：穩(wěn)定劑： 混合乳化劑常用附加

29、劑：pH和張力、防腐劑和增稠劑、穩(wěn)定劑制備注射用脂肪亞微乳和揮發(fā)性麻醉藥亞微乳,↑膜的強(qiáng)度↑溶解度,六、質(zhì)量評(píng)價(jià),乳滴粒徑及其分布藥物的含量穩(wěn)定性,決定貯存期的基本因素,,當(dāng)前研究的三個(gè)領(lǐng)域模擬膜的研究制劑可控釋放和載體靶向給藥作為基因載體，提高基因的安全性和有效性,脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù),含義:由磷脂和膽固醇組成，具有類似于生物膜的雙分子層的雙層結(jié)構(gòu)分為可包封脂溶性和水溶性藥物,SUVs LUVs

30、 MLV 20-80nm 0.1-1μm 1-5?m,,,脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)磷脂 親水基團(tuán)：磷酸基團(tuán)和含氨的堿基疏水基團(tuán)：兩個(gè)較長(zhǎng)的烴鏈膽固醇 疏水性強(qiáng)，嵌于磷脂的雙分子膜中間,,脂質(zhì)體的理化性質(zhì)相變溫度 當(dāng)溫度升高時(shí)，脂質(zhì)體雙分子層中?；鶄?cè)鍵可從有序排列變?yōu)闊o(wú)序排列，從而脂質(zhì)體由膠晶態(tài)變?yōu)橐壕B(tài)，膜的橫切面增加，厚度減少、流動(dòng)性增加等，轉(zhuǎn)變的溫度電性 不同基團(tuán)帶

31、不同電性 對(duì)包封率、穩(wěn)定性、靶向 分布均有影響。,,脂質(zhì)體的特點(diǎn)組織相容性與細(xì)胞親和性：本身結(jié)構(gòu)與生物膜類似靶向性：被巨噬細(xì)胞吞噬緩釋性： 半衰期變長(zhǎng)，延長(zhǎng)作用時(shí)間降低藥物毒性：改變體內(nèi)分布，減少在心、腎臟和其他正常組織中的藥物濃度提高藥物的穩(wěn)定性：藥物可受脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)而提高體內(nèi)穩(wěn)定性和口服吸收的效果,脂質(zhì)體的制備方法,磷脂+膽固醇+脂溶性藥物→溶于有機(jī)溶劑中水溶性藥物+磷酸鹽緩沖液薄膜分散法逆相蒸發(fā)法冷凍干

32、燥法 適于熱敏感藥物注入法 得單室脂質(zhì)體超聲波分散法 得單室脂質(zhì)體pH梯度法 調(diào)節(jié)pH使藥物以離子形式被包封前體脂質(zhì)體法 薄膜分散法后加水即得,包封率高,薄膜分散法,這是最早而至今仍常用的方法。將磷脂+脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液，即得可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5?m。,逆相蒸

33、發(fā),磷脂溶于有機(jī)溶劑加入待包封藥物的水溶液短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的W／O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，后形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；一般為大單層脂質(zhì)體。本法可包裹較大體積的水溶液，適合水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。,冷凍干燥法,1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù)將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。,溶劑注入法,首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機(jī)溶劑中，然后通過(guò)細(xì)孔針頭注

34、入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。,脂質(zhì)體的修飾,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體糖基脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體,脂質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià),粒徑大小與形態(tài) 應(yīng)提供照片 2μm以下 掃描電鏡和透射電鏡包封率=脂質(zhì)體中的藥量/介質(zhì)中藥量+脂質(zhì)體中的藥量滲漏率=滲漏的藥量/貯存前包封的藥量磷脂的氧化程度氧化指數(shù)：氧化后，在230nm有吸收，藥典規(guī)定氧化指數(shù)在0.2以下

35、。有機(jī)殘留量脂質(zhì)體制劑,三、泡囊,又稱類脂質(zhì)體，也稱囊泡，由非離子表面活性劑組成，類似脂質(zhì)體封閉的雙層結(jié)構(gòu)，但不易泄漏。比脂質(zhì)體穩(wěn)定。延長(zhǎng)體內(nèi)時(shí)間，粒徑小的不易被吞噬優(yōu)良的組織透過(guò)性，具天然靶向性粒徑大者也有被動(dòng)靶向緩釋、降低毒性和提高穩(wěn)定性。,泡囊的形成機(jī)理與載體材料,非離子表面活性劑親水段在分子中所占體積比0.2-0.42時(shí)，形成泡囊。在幾十納米到幾十微米?？砂d大量水溶性藥物，兩親性嵌段共聚物（聚合物泡囊 )

36、材料：烷基丙三醇醚類、Span、Tween、Brij和合成的雙親性嵌段共聚物以及膽固醇等。,更穩(wěn)定,,制備方法薄膜分散法逆相蒸發(fā)法,緩釋、控釋與遲釋制劑,1、掌握緩釋、控釋制劑的含義和特點(diǎn)、釋藥原理及方法。 2、掌握緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法。3、掌握靶向制劑的含義和分類。4、了解緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝5、了解主動(dòng)靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑,緩釋、控釋與遲釋制劑,緩釋制劑 指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋

37、放藥物以達(dá)到延長(zhǎng)藥效的一類制劑。藥物釋放主要是一級(jí)過(guò)程?？蒯屩苿?指藥物能在預(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。遲釋制劑給藥后不立即釋放藥物的制劑包括腸溶、結(jié)腸定位、脈沖制劑,特點(diǎn),減少給藥次數(shù) 對(duì)半衰期短的或需頻繁給藥保持穩(wěn)態(tài)濃度，避免峰谷現(xiàn)象 避免中毒減少用藥的總劑量,,不適的情況一次劑量很大（﹥1g）t1/2<1h或 t1/2＞24h溶解度小或特定部位吸收的藥

38、物不適合不利的方面降低劑量調(diào)節(jié)的靈活性在疾病狀態(tài)時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案設(shè)備和工藝費(fèi)用高,,第二節(jié) 緩控制劑的制備和評(píng)價(jià),原理與方法溶出擴(kuò)散溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合滲透壓離子交換,溶出原理,Noyes-Whitney：制成溶解度小的鹽或酯（如醇類經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長(zhǎng)） 與高分子化合物生成難溶性鹽（如海藻酸與毛果蕓香堿的鹽（眼用）等） 控制粒子大?。Ｗ哟笮∵m當(dāng)增大）,擴(kuò)散原理,Fick’s擴(kuò)散第一定律：

39、1水不溶性膜材包衣（如乙基纖維素包衣的微囊或小丸2含水孔道的包衣膜 （如EC與MC混合包衣）3（水不溶性）骨架片 釋放符合Higuchi方程 一定條件下保持零級(jí)釋藥,制成緩控釋的方法,包衣制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率）制成不溶性骨架片增加粘度以減少擴(kuò)散速率（注射劑、液體藥劑）植入劑（不溶性藥物埋植給藥，如孕激素）制成乳劑（水溶性藥物制成w/o乳劑）,4、滲透壓原理,片芯為水溶性，

40、外面為水不溶的半透膜，一端開(kāi)孔，水滲入后，內(nèi)部形成飽和溶液，可達(dá)幾千千帕壓力，藥物從小孔持續(xù)流出直至流出量與滲入水量相等。 零級(jí)釋藥，均勻恒速，與pH無(wú)關(guān),（五）離子交換作用,X-和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹(shù)脂中擴(kuò)散出來(lái)適合解離型藥物的樹(shù)脂、劑量大的不適合,二、 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素理化因素： 劑量大小 pKa、解離

41、度、水溶性 分配系數(shù) 穩(wěn)定性2. 設(shè)計(jì)要求1）生物利用度：為普通制劑的80%-120%，（胃與小腸吸收）12小時(shí)，（大腸也吸收）24小時(shí)服一次。2）峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比小于普通制劑，即波動(dòng)百分?jǐn)?shù)要小。（半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物）12小時(shí)服一次，（半衰期長(zhǎng)、治療指數(shù)寬的藥物）24小時(shí)服一次。,生物因素：生物半衰期 吸收 代謝,,,,3.緩控釋制劑的劑量計(jì)算,僅緩控釋，無(wú)速釋1.零級(jí)釋放Dm=kr

42、o·td=CVktd2.一級(jí)釋放Dm=CVk/kr13.近似計(jì)算Dm=X0（0.693/t1/2）td既有緩控釋又有速釋零級(jí)釋放 DT=Di+Dm=X0-CVkTmix+CVktd一級(jí)釋放 DT=Di+Dm=X0-Dmkr1Tmix+CVk/tr1,緩控釋制劑常用材料,骨架材料不溶性 EC、聚乙烯、聚丙烯等生物降解 蠟類、脂肪酸、樹(shù)脂類親水凝膠 天然

43、膠類、纖維素類、非纖維素類、乙烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂類包衣材料不溶性高分子： CA、EC腸溶性高分子：CAP、HPMC,（四）緩控釋制劑的處方和制備工藝,骨架型緩控骨架片：親水性凝膠、蠟質(zhì)、不溶性骨架片 緩控釋顆粒（微囊）壓制片胃內(nèi)滯留片生物黏附片骨架型小丸膜控型：微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控釋小丸滲透泵片植入劑,骨架材料主要為PHMC，遇水形成凝膠，通過(guò)擴(kuò)散或溶蝕，藥物全部釋放，生物利用度高

44、。有水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料（巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化蓖麻油）制成，通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放 材料有聚乙烯、聚氯乙烯、EC等，此類骨架片釋放后整體從糞便排出。大劑量藥物不宜。在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)保留片劑的長(zhǎng)處。為一種不崩解的親水性凝膠骨架片，加入疏水性而密度小的脂類、脂肪酸類、蠟類等。 延長(zhǎng)藥物在消化道內(nèi)的釋放時(shí)間，改善藥物吸收，有利于提高藥物生物利用度的片劑用生物黏附的聚合物（卡波普、HPC

45、、CMC-Na）作為輔料制備的片劑，黏附于生物黏膜緩慢釋放發(fā)揮作用,,骨架型小丸 采用骨架型材料與藥物混合，或再加入一些其他成型輔料，如乳糖等，調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料有PEG類、表面活性劑等，經(jīng)適當(dāng)方法制成光滑圓整、硬度適當(dāng)、大小均一的小丸。膜控型緩控釋 主要是將含藥核芯，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩控目的（由不溶聚合物+致孔劑-微孔膜包衣片、由緩控釋膜包衣后裝入硬膠囊-膜控釋小片片芯包腸衣液-腸溶膜

46、控釋片丸芯+控釋薄膜衣-膜控釋小丸）,,滲透泵片 由藥物+半透膜材料+滲透壓活性物質(zhì)（乳糖、果糖等）+推進(jìn)劑（吸水膨脹：PVP等）植入劑 皮下植入為主，很容易大大體循環(huán)，生物利用度高，劑量小、釋藥慢而丶均勻，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年。,（四）緩控釋制劑的處方和制備工藝,骨架型親水凝膠骨架片阿米替林 50mg 枸櫞酸 10mgHPMC（K4M）160mg 乳糖 180mg硬脂酸鎂

47、 2mg 蠟質(zhì)骨架片巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化蓖麻油等工藝：溶劑蒸發(fā)法、熔融、玉米朊醇制粒,潤(rùn)濕劑,調(diào)節(jié)釋藥速度,舉例：硝酸甘油緩釋片處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液2.95ml) 0.26g硬脂酸 6.0g十六醇 6.6g聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 3.1g微晶纖維素 5.

48、88g微粉硅膠 0.54g乳糖 4.98g滑石粉 2.49g硬脂酸鎂 0.15g共制100片制法:（1）將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60℃，使熔。將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化

49、的系統(tǒng)中，攪拌1h。（2）上述粘稠的混合物攤于盤(pán)中，室溫放置20min，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本產(chǎn)品12h釋放76%。開(kāi)始1h釋放23%，以后呈勻速釋放，接近零級(jí)。,3） 不溶性骨架片指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物如聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物或無(wú)毒塑料等，骨架幾乎沒(méi)有改變，隨大便排出。釋放不完全，這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多。例如：對(duì)乙酰氨基酚緩釋片 乙

50、酰氨基酚 82kg 聚乙烯 12.4kg 10%的乙基纖維素乙醇溶液 25kg 硬脂酸鎂 適量,,（2） 緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?）微囊壓制片3）小丸混合壓片（3） 胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收

51、，有利于提高生物利用度的片劑。,,（4） 生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。加強(qiáng)藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性。普萘洛爾生物黏附片。（5） 骨架型小丸：三種骨架類型與骨架片類型相同。,,2.膜控型緩控釋制劑將含藥核芯，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩控目的包括微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片和膜控釋小丸,滲透泵片劑,利用滲透壓原理制成均勻恒速

52、地釋放藥物的片劑 由藥物、半透膜、滲透壓活性物、推動(dòng)劑成滲透壓活性物 乳糖、果糖、甘露醇和葡萄糖推動(dòng)劑 聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP分單室和雙室滲透泵片,,三、緩控釋制劑體內(nèi)、外評(píng)價(jià),體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法 溶出度儀2. 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)：第一點(diǎn)，0.5h-2h，釋放量小于30%，有無(wú)突釋效應(yīng) 第二點(diǎn)，4h-6h，釋放量約50%，確定釋藥特性 第三點(diǎn)，7h-10h，釋放

53、量大于75%，釋藥是否完全體內(nèi)試驗(yàn)生物利用度和生物等效性：?jiǎn)未谓o藥與多次給藥體內(nèi)外相關(guān)性,第三節(jié) 口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng),口服定時(shí)（擇）釋藥系統(tǒng)是根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)，文獻(xiàn)有稱脈沖釋藥時(shí)控突釋系統(tǒng)。分為滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時(shí)釋藥膠囊口服定位釋藥系統(tǒng)指口服后能將藥物選擇性輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩、控釋放藥物的劑型包括胃定位、口服

54、小腸和口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),第四節(jié) 靶向制劑,靶向給藥系統(tǒng)(Targeted Drugs System TDS)借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性的濃集定位于靶組織、靶器官或細(xì)胞的給藥系統(tǒng)從靶部位分類第一級(jí)：靶組織或靶器官、第二級(jí)：靶細(xì)胞、第三級(jí)：細(xì)胞內(nèi)特定部位從方法上：分為主動(dòng)靶向、被動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向,靶向性評(píng)價(jià),相對(duì)攝取率re（>1有靶向）靶向效率te （>1有靶向）

55、峰濃度比Ce （越大靶向性越強(qiáng)）,被動(dòng)靶向制劑：,利用藥物載體將藥物導(dǎo)向特定部位的生物惰性載體，使藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。乳劑 對(duì)淋巴的靶向性，脂質(zhì)體 主要在肝、脾、肺和骨髓蓄積。作用機(jī)制微囊與微球 緩釋長(zhǎng)效和靶向納米粒 主要靶向肝、脾和骨髓，亦可靶向細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)靶部位,W/O乳劑是目前將抗癌藥運(yùn)送到淋巴最有效劑型,,吸附、脂交換、內(nèi)吞和融合,主動(dòng)靶向,經(jīng)修飾的藥物微粒載體系統(tǒng)修飾的脂質(zhì)

56、體、納米乳、微球、納米粒前體藥物活性藥物經(jīng)化學(xué)修飾而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。藥物大分子復(fù)合物藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向的研究。,“導(dǎo)彈”藥物,物理化學(xué)靶向,1、磁性靶向制劑：磁性微球、磁性納米囊等2、動(dòng)脈栓塞靶向制劑：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。3、熱敏靶向制劑：熱敏脂質(zhì)體、熱敏免疫脂質(zhì)體等。4、pH敏感的靶向制劑：pH敏感脂質(zhì)體