西羅莫司新制劑的制備及體內(nèi)藥物動力學研究.pdf

1、西羅莫司(Sirolimus,Rapamycin,SRL)是一種新型、強效的免疫抑制劑，正成為腎移植患者長期免疫抑制治療的基本藥物，適用于預防器官移植的免疫排斥反應。本品由AmericanHomeProducts公司研制，1999年10月在美國首次上市，商品名Rapamune，2000年3月首次在英國、德國、丹麥、挪威、瑞典、瑞士等國上市。國外上市劑型主要為口服液，含本品濃度為1mg·mL-1，規(guī)格有60mL，150mL兩種。西羅莫司口

2、服溶液需遮光，密封，4-8℃冷藏，有效期一年，患者服用時定量也非常不便。2001年Elan公司開發(fā)了西羅莫司的納米晶體片，該技術將西羅莫司與泊洛沙姆水溶液混合，通過球磨機在50﹪臨界速度的條件下研磨5天，得到粒徑在400nm以下的納米晶體。與口服溶液相比，納米晶體片的生物利用度提高了近1倍，表明采用納米技術制備水難溶性藥物制劑具有廣闊的應用前景。 本課題采用高壓乳勻技術制備西羅莫司納米粒，通過對表面活性劑、有機相的比例和高壓乳勻

3、工藝參數(shù)的篩選，制備得到平均粒徑為191.5nm，表面電位為-12.2mv的納米粒。在加入合適的凍干保護劑后利用低溫冷凍干燥技術制備得到西羅莫司納米粉末，該粉末在加水分散后可迅速重新形成納米粒懸液。通過制劑的處方和工藝的篩選，采用直接壓片法制備了西羅莫司納米粒的片1劑，經(jīng)質(zhì)量研究表明，該制劑不僅分劑量均勻，而且穩(wěn)定性提高，可以在室溫下保存。 通過對大鼠灌胃給予西羅莫司納米片劑的粉末，進行了西羅莫司納米片劑的體內(nèi)研究。經(jīng)液-液萃取

4、與固相萃取方法的對比，建立了以固相萃取處理，高效液相色譜內(nèi)標法測定含量的生物樣本測定方法。該方法快速、靈敏、準確、專屬性強、精密度良好，在2.5～60ng·mL-1濃度范圍內(nèi)線性關系良好，最低檢測限(LOD)達到2ng·mL-1，大鼠全血對西羅莫司的測定無干擾。大鼠灌胃西羅莫司納米片劑的粉末與相同劑量的西羅莫司口服液，研究結果表明采用納米技術制備成SRL納米粒，可明顯加快本品的口服吸收速度；與口服相同劑量的西羅莫司口服液相比，其相對生物