中國肝移植患者他克莫司（FK506）的群體藥物動力學研究.pdf

1、他克莫司（FK506）為一種大環(huán)內酯類藥物，臨床用于預防和治療器官移植病人的排斥反應。FK506的治療窗很窄，個體內和個體間藥物動力學參數(shù)差異大，常需血藥濃度監(jiān)測。本研究的目的是考察該藥在中國肝移植患者中的群體藥物動力學特征。 藥物的群體藥物動力學研究可全面的反映治療藥物在不同群體患者中個體過程的差異，此為制定治療藥物用于不同群體的合理治療方案提供可靠的依據(jù)。目前采用NONMEM（nonlinear mixed effect m

2、odel）法進行群體藥物動力學參數(shù)的分析，NONMEM法優(yōu)點為雖要求病例數(shù)多，但每名患者取血點少，適合于群體藥物動力學模型的研究，同時NONMEM軟件中POSTHOC子程序可估算患者個體藥物動力學參數(shù)，因此可制定合理的個體化給藥方案。 本文建立了FK506的群體藥物動力學數(shù)據(jù)庫，編寫程序生成數(shù)據(jù)文件，以供NONMEM程序分析使用。收集來自上海市第一人民醫(yī)院和長征醫(yī)院的67例服用FK506的肝移植患者病例，準確記錄其生理、病理和用

3、藥情況，并采集其702個穩(wěn)態(tài)谷濃度的血樣，用Imx法進行血藥濃度的測定，對結果用NONMEM法進行數(shù)據(jù)分析，研究患者年齡、性別、體重、日劑量和合并使用其他藥物等對該藥藥物動力學參數(shù)的影響以及患者個體間、個體內藥物動力學參數(shù)的差異，篩選出對藥物動力學參數(shù)有影響的固定效應，建立FK506群體藥物動力學模型，另外將26例數(shù)據(jù)用于對該模型驗證。在判斷模型的穩(wěn)定性和有效性后合并擬合，獲得FK506最終群體藥物動力學參數(shù)。數(shù)據(jù)分析采用一房室開放模型

4、和一級吸收和消除的藥動學模型，并按照文獻值固定表觀分布體積、吸收速率常數(shù)和生物利用度常數(shù)，最終擬合模型為： CL=2.37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS上式中各參數(shù)的含義如下： CL：清除率（單位：L·hr-1） Dose：日劑量（單位：mg/kg） WT：體重（單位：kg） 年齡大于45歲時，Age=0.836；年齡在4~10歲之間，

5、Age=1.49；其余情況Age=1合用霉酚酸酯時，MYC=1，否則MYC=0合用拉米夫定時，LAM=1，否則LAM=0合用胰島素時，INS=1，否則INS=0研究表明，F(xiàn)K506的CL隨體重和劑量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰島素不影響FK506的CL。 此外，性別、合用格列喹酮均不影響FK506的清除率。模型結果還表明：模型的個體間變異系數(shù)為15％，殘差的標準差為0.829μg/ml。 用另一組26名肝移植