2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、器官移植受者術(shù)后免疫抑制劑的個(gè)體化給藥方案直接關(guān)系到移植器官的存活。他克莫司(Tacrolimus,F(xiàn)K506)作為肝移植受者術(shù)后的一線免疫治療藥物需終身服藥。但是該藥的治療指數(shù)較窄、藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較大,且FK506量效關(guān)系的影響因素較多,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,心臟移植受者聯(lián)合應(yīng)用FK506和克拉霉素(CLA)能提高血液中FK506穩(wěn)態(tài)谷濃度。由于FK506和CLA均經(jīng)肝細(xì)胞P450酶系代謝,因此研究二者藥物動(dòng)力學(xué)相互作用對(duì)改善肝移植受者的生活

2、質(zhì)量,安全、有效、經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化用藥具有十分重要的意義。
   目前國(guó)內(nèi)外對(duì)FK506的研究多集中在移植術(shù)后一年內(nèi)。對(duì)肝移植受者存活期大于一年,F(xiàn)K506量效關(guān)系的研究及FK506和CLA聯(lián)合應(yīng)用后二者藥動(dòng)學(xué)相互作用的研究尚少。
   本課題針對(duì)存活期大于一年的肝移植受者,研究長(zhǎng)期服用FK506受者的量效關(guān)系及其影響因素。并應(yīng)用高效液相色譜法(HPLC)分別對(duì)FK506和CLA進(jìn)行方法學(xué)考察,為二者藥動(dòng)學(xué)相互作用的研究奠定

3、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
   目的:存活期≥1年,以FK506為主要免疫治療藥的肝移植受者作為研究對(duì)象,探討長(zhǎng)期服用FK506受者的量效關(guān)系,并對(duì)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的FK506血藥濃度參考值范圍的合理性進(jìn)行考察。建立適合肝移植受者穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值的正常范圍,以避免受者發(fā)生排斥反應(yīng)及中毒反應(yīng),為其實(shí)行個(gè)體化用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。應(yīng)用HPLC分別對(duì)FK506和CLA進(jìn)行方法學(xué)研究,為兩藥在人體中的藥動(dòng)學(xué)相互作用的研究奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
   方法:

4、r>   1.隨訪存活期≥1年,長(zhǎng)期在我院做FK506血藥濃度監(jiān)測(cè)的肝移植受者,記錄其性別、年齡、身高、體重、肝功能生化指標(biāo),F(xiàn)K506的給藥劑量及血藥濃度,合并用藥情況。應(yīng)用MEIA法測(cè)定移植受者FK506血藥濃度。分析血藥濃度測(cè)定值與正常參考值范圍的符合率,并根據(jù)臨床癥狀及發(fā)生毒性反應(yīng)、排斥反應(yīng)的情況考察正常參考值范圍的合理性。
   2.應(yīng)用HPLC法分別測(cè)定FK506和CLA。
   結(jié)果:
   1.

5、在統(tǒng)計(jì)的24例肝移植受者中,移植受者存活期≥1年的有8例(33.3%),術(shù)后≥2年的有6例(25%),術(shù)后≥3年的有7例(29.2%),術(shù)后>4年的有3例(12.5%)。共監(jiān)測(cè)FK506血藥濃度154例次。結(jié)果顯示,在移植術(shù)后≥1年、≥2年、≥3年、≥4年,F(xiàn)K506給藥劑量分別為0.035±0.010mg/kg/d、0.061±0.032mg/kg/d、0.043±0.013 mg/kg/d、0.015±0.009mg/kg/d;血藥

6、濃度均值分別為5.1±2.0ng/ml、4.6±1.4 ng/ml、3.7±1.3 ng/ml、3.0±1.3 ng/ml。FK506的給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)系數(shù)(r)為0.08。
   移植術(shù)后≤3個(gè)月和>3個(gè)月FK506血藥濃度與參考值范圍的符合率為分別為42.0%,51.3%。超范圍例數(shù)低于下限的分別占55.0%,31.9%。存活期≥1年的移植受者,F(xiàn)K506血藥濃度與參考值范圍(移植術(shù)后>3個(gè)月5ng/ml~10ng/

7、ml)的符合率為26%,其余均為超下限。其中在3ng/ml~5ng/ml之間的占50%。移植受者未發(fā)生排斥反應(yīng)及中毒反應(yīng)。
   2.HPLC-DAD法測(cè)定FK506的色譜條件為:色譜柱C8柱(Agilent Zorbax Eclipse XDB,4.6mm×150mm,5μm),流動(dòng)相乙腈-0.25%磷酸(60:40),柱溫50℃,流速1ml/min,檢測(cè)波長(zhǎng)210nm,進(jìn)樣量10μl。所得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=9.11C-14.

8、56(r=0.9999 n=9)。FK506在1000μg/ml~6.25μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。日內(nèi)、日間精密度均<10%。符合藥典(2005版)規(guī)定的要求。
   3.HPLC-DAD法測(cè)定CLA的色譜條件為固定相:十八烷基鍵合硅膠(150mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:0.067mol/L磷酸二氫鉀-乙腈(60:40);波長(zhǎng)210nm,柱溫:30℃,流速1.0ml/min,進(jìn)樣量20μl。所得回歸曲線方程為A=0

9、.6098C+12.978,r=0.9999(n=7)。在1000μg/ml~25μg/ml濃度范圍內(nèi),CLA的濃度和峰面積呈良好的線性關(guān)系。其日內(nèi)、日間精密度均<10%,符合相關(guān)規(guī)定。
   結(jié)論:
   1.FK506的給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性不佳,其濃度與劑量比(C/D)也不隨移植時(shí)間的增加呈規(guī)律變化。肝移植受者術(shù)后≤3個(gè)月及>3個(gè)月血藥濃度可適當(dāng)下調(diào),術(shù)后1年以上,F(xiàn)K506血藥濃度宜控制在3ng/mL~5ng

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