中國健康人群及造血干細(xì)胞移植患者他克莫司的群體藥動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、目的：通過對(duì)他克莫司在健康人群及造血干細(xì)胞移植患者的群體特征分析，建立不同群體他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)模型，并對(duì)模型參數(shù)的差異進(jìn)行分析，為他克莫司體內(nèi)代謝影響因素分析提供理論依據(jù)，為臨床造血干細(xì)胞移植患者個(gè)體化使用他克莫司提供群體藥動(dòng)學(xué)模型。
　　 方法：分別收集了43例健康人群587份血藥濃度數(shù)據(jù)，68例造血干細(xì)胞移植患者671份常規(guī)監(jiān)測的血藥濃度數(shù)據(jù)以及42例含有CYP3A5基因型造血干細(xì)胞移植患者482份常規(guī)監(jiān)測的血藥濃度數(shù)據(jù)

2、。健康人群他克莫司血藥濃度采用UPLC-MS/MS測定，利用NONMEM軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，健康人群數(shù)據(jù)基本模型選擇一級(jí)吸收和一級(jí)消除的二室模型，造血干細(xì)胞移植患者數(shù)據(jù)基本模型選擇一級(jí)吸收和一級(jí)消除的單室模型，定量考察了人口學(xué)特征、CYP3A5基因多態(tài)性、血生化和血常規(guī)指標(biāo)、合用藥物，及原發(fā)疾病、術(shù)后時(shí)間、移植類型、供體來源等因素對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，同時(shí)對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的周期間變異（inter-occasion variabilit

3、y,IOV）也進(jìn)行了考察，最后用Bootstrap法對(duì)各部分所建立模型的穩(wěn)定性和可信度進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 結(jié)果：(1)健康人群他克莫司表觀清除率（CL/F）、中央室表觀分布容積(V2/F)、隔室間清除率(Q/F)、周邊室分布容積(V3/F)、吸收速率常數(shù)(ka)以及滯后時(shí)間(ALAG1)的群體典型值分別為32.5L·h-1、15.3L、32.3L·h-1、590L、0.765h-1和0.226h，這些參數(shù)的個(gè)體間變異分別為58.0

4、％、69.2%、78.9%、223.0%、34.4%和0.12%，濃度觀測值的個(gè)體內(nèi)變異是24.6%。研究顯示，健康人群他克莫司的群體藥動(dòng)學(xué)模型只含有CYP3A5基因型協(xié)變量，CYP3A5基因多態(tài)性對(duì)健康人群他克莫司的CL/F有顯著影響，CYP3A5*1/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的約低23.8%，CYP3A5*3/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的約低63.4%。
　　 (2)回顧性研究建立不

5、含CYP3A5基因型協(xié)變量的造血干細(xì)胞移植患者他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)模型顯示他克莫司清除率(CL)、分布容積(V)、絕對(duì)生物利用度(F)的群體典型值分別為12.1L·h-1、686L和42.2%，這些參數(shù)的個(gè)體間變異分別為23.5%、96.4%和43.8%，濃度觀測值與預(yù)測值之間的殘余誤差為3.03ng·ml-1;結(jié)果表明，肝藥酶抑制劑(INHI)、術(shù)后時(shí)間(POD)、年齡(AGE)對(duì)清除率(CL)有顯著影響，血紅蛋白(HGB)濃度對(duì)分布容

6、積(V)有顯著影響；CL、V和F的IOV分別為22.2%、6.23%和30.3%。
　　 (3)前瞻性研究應(yīng)用(2)中建立的模型估算患者個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果表明，CYP3A5基因多態(tài)性能顯著影響造血干細(xì)胞移植患者他克莫司藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，CYP3A5*1/*1或*1/*3型患者的CL、V顯著高于CYP3A5*3/*3型患者（P＜0.05），而CYP3A5*1/*1或*1/*3型患者的F、濃度觀測值(DV)、模型個(gè)體預(yù)測值(IPRED)顯

7、著低于CYP3A5*3/*3型患者(P＜0.05)。
　　 (4)建立含有CYP3A5基因型協(xié)變量造血干細(xì)胞移植患者他克莫司群體藥動(dòng)學(xué)模型估算造血干細(xì)胞移植患者他克莫司清除率(CL)、分布容積(V)、絕對(duì)生物利用度(F)的群體典型值分別為17·5L.h-1、191L和34.0%，這些參數(shù)的個(gè)體間變異分別為32.4%、45.8%和36.6%，濃度觀測值與預(yù)測值之間的殘余誤差為3.55ng·ml-1；研究顯示，肝藥酶抑制劑(INHI