兒童再障患者及成人造血干細(xì)胞移植患者環(huán)孢素群體藥動學(xué)研究.pdf

1、目的：通過對環(huán)孢素(cyclosporineA，CsA)在國內(nèi)兒童再障患者和成人造血干細(xì)胞移植患者的群體藥動學(xué)特征的研究，探討不同群體藥動學(xué)參數(shù)的影響因素，建立不同患者群體的環(huán)孢素群體藥動學(xué)模型，為臨床環(huán)孢素個體化治療提供參考。
　　 方法：(1)回顧性收集了94例（男49例，女45例）兒童再障患者常規(guī)監(jiān)測的194份環(huán)孢素血藥濃度和117例造血干細(xì)胞移植患者（男66例，女51例）的1571份臨床常規(guī)監(jiān)測的環(huán)孢素血藥濃度數(shù)據(jù)，并詳

2、細(xì)收集患者臨床基本資料。
　　 (2)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法分別檢檢患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1C1236T、ABCB1G2677T/A、ABCB1C3435T基因型，初步研究血液病患者CYP3A4、CYP3A5和ABCB1基因多態(tài)性與環(huán)孢素穩(wěn)態(tài)血藥濃度的關(guān)系。
　　 (3)對兒童再障患者群體和成人造血干細(xì)胞移植群體分別進(jìn)行群體藥動學(xué)研究，應(yīng)用NONME

3、M軟件中一級條件估計及其交互作用(FOCE-I)算法估算藥動學(xué)參數(shù)和個體間、個體內(nèi)變異。定量考察人口學(xué)特征、生化和血常規(guī)指標(biāo)、合并用藥及CYP3A4、CYP3A5、ABCB1基因多態(tài)性等變量對環(huán)孢素藥動學(xué)參數(shù)的影響。并采用自舉法(Bootstrap)對最終模型進(jìn)行評價。
　　 結(jié)果：(1)在兒童再障患者和成人造血干細(xì)胞移植患者中CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1C1236T、ABCB1G2677T/A、ABCB1C

4、3435T的等位基因頻率分別為23％、81％、71％、44％/13％、43％與27.5％、75％、68％、46％/14％、43％；在健康人群中等位基因頻率為26％、72％、71％、41％/17％、40％，患者人群等位基因頻率與健康人群基因頻率分布比較無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 (2)基因多態(tài)性與環(huán)孢素穩(wěn)態(tài)血藥濃度的關(guān)系研究結(jié)果提示：兒童再障患者ABCB1C1236T純合突變型（TT型）患者劑量校正濃度(Co/D)（25.71±10.6

5、6ng.ml-1permg·kg-1)較C攜帶者(31.73±13.82ng·ml-1permg·kg-1)偏低(p=0.043)。CYP3A4、CYP3A5、ABCB1G2677A/T、C3435T不同基因型的Co、劑量、C0/D之間均無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)：成人造血干細(xì)胞移植患者中CYP3A4、CYP3A5、ABCB1不同基因型之間環(huán)孢素血藥濃度無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。
　　 (3)NONMEM法對94例兒童再障

6、患者環(huán)孢素數(shù)據(jù)選用一房室，一級吸收和一級消除的基礎(chǔ)模型進(jìn)行擬合。環(huán)孢素最終模型群體藥動學(xué)參數(shù)群體標(biāo)準(zhǔn)值：表觀清除率(CL/F)為29.5L·h-1（標(biāo)準(zhǔn)誤SE:1.34），表觀分布容積(v/F)為419L(SE:52.2)。CL/F和V/F的個體間變異分別為27.8％和0.14％，殘差變異為36.4％和70ng.ml-1。最終模型僅有年齡對CL/F有顯著影響。自舉法進(jìn)行內(nèi)部驗證結(jié)果表明模型較穩(wěn)定。
　　 (4)17例造血干細(xì)胞移

7、植患者移植初期（≤5個月）環(huán)孢素血藥濃度數(shù)據(jù)符合一房室一級吸收和消除模型分布，藥動學(xué)參數(shù)的群體標(biāo)準(zhǔn)值分別為清除率(CL)為14.1L·h-1(SE:1.51)，分布容積(V)為980L(SE:244)，生物利用度(F)為0.579(SE:0.0328)。環(huán)孢素最終模型的群體藥動學(xué)參數(shù)的個體間變異分別為17.1％(CL),57.5％(V),31.1％(F)；個體內(nèi)變異分別為29％和253ng.ml-1。最終模型顯示移植后周數(shù)(POW)、細(xì)

8、胞色素P450酶抑制劑(INHI)抗真菌藥、紅細(xì)胞比積(HCT)、體重(WT)、甘油三酯(TG)對清除率(CL)有影響，紅細(xì)胞比積(HCT)對分布容積有影響。CL、V和F的時間效應(yīng)參數(shù)(IOV)分別為24.30％，80.6％和28％。自舉法和交錯確認(rèn)法驗證模型較穩(wěn)定。
　　 (5)造血干細(xì)胞移植患者中ABCB1C3435T基因突變型（CT/TT型）患者移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生率較野生型（CC型）患者明顯升高(34.15％

9、vs11.43％，p=0.012)，其它基因多態(tài)性與GVHD的發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 結(jié)論：(1)兒童再障患者環(huán)孢素藥動學(xué)參數(shù)中，僅年齡對清除率有影響。成人造血干細(xì)胞移植患者環(huán)孢素藥動學(xué)參數(shù)中，移植后周數(shù)、體重、肝藥酶抑制劑、甘油三酯、紅細(xì)胞比積對清除率有影響，紅細(xì)胞比積對分布容積有影響。
　　 (2)本課題通過NONMEM法建立了兒童再障患者環(huán)孢素群體藥動學(xué)模型和成人造血干細(xì)胞移植患者環(huán)孢素群體藥動學(xué)模型，獲得個體的