基于群體藥動學研究腎移植后高血壓患者氨氯地平對他克莫司體內過程的影響.pdf

1、目的: (1)探討腎移植后高血壓(Post Transplantation Hypertension，PTH)患者氨氯地平及他克莫司聯(lián)用的相互作用。(2)建立PTH患者他克莫司的群體藥動學(Population Pharmacokinetics，PPK)模型。
　　方法: (1)回顧性收集2011年3月～2011年8月中南大學湘雅三醫(yī)院門診隨訪的術后時間1年以上病例491例，篩選使用他克莫司患者284例。將規(guī)律使用降壓藥，或門診靜

2、息坐位血壓SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg判定為PTH患者。探討他克莫司和二氫吡啶類鈣抗劑(Calcium ChannelBlockers，CCB)聯(lián)用情況，比較他克莫司聯(lián)用CCB和聯(lián)用非CCB患者之間血壓控制的差異。
　　(2)前瞻性研究氨氯地平對他克莫司藥動學的影響，收集2012年4月～2013年1月的PTH患者23例，分別在患者使用他克莫司3天，以及合用氨氯地平1周后，于清晨服藥前及服藥后0.5，1，2，8，

3、12 h分別采集外周靜脈EDTA抗凝血2ml，采用微粒子酶免疫分析法檢測他克莫司全血濃度。合用氨氯地平前可給予除鈣抗劑以外的其他降壓藥控制血壓。采用聚合酶鏈式反應-酶切片段長度多態(tài)性方法進行基因多態(tài)性分析，將患者按基因型分為快代謝型(Extensive Metabolism，EM)和慢代謝型(Poor Metabolism，PM)。比較合用氨氯地平前后PTH患者他克莫司穩(wěn)態(tài)濃度/劑量（Concentration/Dose，C/D）和藥時

4、曲線下面積(Area Under concentration-time Curve，AUC)的變化，以及患者血壓的變化。
　　(3)前瞻性收集使用他克莫司的PTH患者48例，采樣方法同第二部分。采集患者人口統(tǒng)計學資料、合并用藥資料、血藥濃度資料等，利用NONMEM進行群體藥動學分析。用一室和二室模型分別擬合，選擇基礎結構模型。用逐步回歸法建立全量回歸模型并逆向剔除，得到最終模型。利用自舉法對最終模型進行內部驗證。
　　結果:

5、 (1)284例使用他克莫司的腎移植患者中，男性174例，女性110例，平均年齡42.6±10.0歲。二氫吡啶類CCB是聯(lián)用最廣泛的降壓藥(23.6％)。105位聯(lián)合使用降壓藥的患者中，CCB組患者和非CCB組患者的降壓達標率分別為70.1和36.8％，差異顯著(p＜0.05)。
　　(2)23位PTH患者中，男性13例，女性10例，平均年齡37.3±8.8歲。合并使用氨氯地平1周后，PTH患者他克莫司的穩(wěn)態(tài)C/D值在0h，2h，

6、8h，12 h顯著升高，AUC0-12h升高了1.1倍(p＜0.05)?；颊呤湛s壓和舒張壓分別下降了17.8和6.1mmHg(p＜0.05)。CYP3A4 EM患者和PM患者合用氨氯地平后他克莫司AUC0-12h分別升高了1.2倍和1.1倍(p＜0.05);CYP3A5 EM患者和PM患者合用氨氯地平后AUC0-12h分別升高了0.7倍和1.2倍(p＜0.05)。
　　(3)48例PTH患者中，男33例，女15例，平均年齡35.0

7、±8.9歲。共收集552個樣本納入PPK分析，具有一級吸收及一級消除特征的二室模型作為基礎結構模型，模型參數(shù)包括表觀清除率、中央室分布容積、周邊室分布容積、室間清除率和吸收速率常數(shù)。納入清除率最終模型的協(xié)變量有CYP3A5和紅細胞壓積，納入室間清除率最終模型的協(xié)變量有氨氯地平。經Bootstrap驗證后，最終模型參數(shù)估算值接近Bootstrap的參數(shù)均值，且落在其95％置信區(qū)間內。
　　結論: (1)氨氯地平顯著升高PTH患者他克