雷貝拉唑鈉中間體的合成研究.pdf

1、雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的第二代質(zhì)子泵抑制劑,廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的治療。本文利用本中心自行研制的2,3-二甲基-4-[3-(甲氧基)丙氧基]-吡啶-N-氧化物產(chǎn)品為原料進行4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的合成研究,著重探討其中四個中間體的制備及關(guān)鍵因素的優(yōu)化,主要內(nèi)容可分為四部分:第一是2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的制備。以自制的4-(3-甲氧基丙氧基)-

2、2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(含量85-90％)為原料,通過與醋酐的反應(yīng)制得。文中通過單因素優(yōu)化實驗,找到了較佳的反應(yīng)條件,反應(yīng)收率達到90%,產(chǎn)品純度89%,創(chuàng)新性地提出在醋酐溶液中添加一定比例的極性溶劑A來提高反應(yīng)的選擇性。第二是2-羥甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶及其鹽的制備。通過對2-乙酰氧甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶的水解反應(yīng)制得。本文利用了吡啶衍生物與其鹽的極性不同的性質(zhì),將吡啶衍

3、生物的液體提純問題成功轉(zhuǎn)化為吡啶衍生物鹽固體物質(zhì)的提純。該工藝未見文獻報道,文中通過單因素優(yōu)化實驗,找到了較佳的反應(yīng)條件,制得的鹽產(chǎn)品粗品的純度為94%左右,收率為75%,通過重結(jié)晶,可以制得純度可達98.5%以上產(chǎn)品,再通過鹽產(chǎn)品的堿化制得純度達98.5%以上的中間體Ⅱ,二者可以直接作為中間體產(chǎn)品銷售。最終產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析和紅外波譜分析,確認為目標產(chǎn)物。第三是2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶及其鹽的制備。水解

4、產(chǎn)物經(jīng)氯化亞砜氯化制得。實驗采用正交實驗的方法確定較佳的反應(yīng)條件,氯化反應(yīng)制備鹽的收率在90%左右,粗品含量在95%以上,經(jīng)重結(jié)晶精制含量可達98.5%以上,再通過鹽產(chǎn)品的堿化制得純度達98.5%以上的中間體Ⅲ。最終產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析和紅外波譜分析,確認為目標產(chǎn)物。第四是4-[(3-甲氧基)丙氧基]-3-甲基-2-基硫基-1-H苯并咪唑的制備。氯化反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)與2-巰基苯并咪唑的縮合反應(yīng)制得。通過實驗,使反應(yīng)在更溫和的條件下進行,同時改變

5、了投料方式,使工藝更合理。反應(yīng)收率為93%左右,粗品含量96%左右,通過重結(jié)晶,含量可達98.5%以上。最終產(chǎn)物經(jīng)核磁共振分析浙江大學碩1丁論文雷貝拉吟鈉中間體的合成和紅外波譜分析,確認為目標產(chǎn)物。本文充分利用毗咤鹽的特性,提出了一條雷貝拉吟鈉中間體提純的新工藝,尤其是制備了純度較高的2一輕甲基一3一甲基一4一仁(3一甲氧基)丙氧基〕一毗[]fe及其鹽和2一氯甲基一3一甲基一4一「(3一甲氧基)丙氧基卜毗嚨及其鹽,工藝上具有創(chuàng)新性,可填