雷貝拉唑鈉的合成和質(zhì)量研究.pdf

1、近年來，質(zhì)子泵抑制劑已成為治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物，雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑之后第四個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，因其生物利用率高、起效快、抑酸效果好、持續(xù)時(shí)間長而備受關(guān)注，其應(yīng)用前景廣闊，市場潛力巨大。本文主要對雷貝拉唑鈉的合成工藝優(yōu)化及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究。所獲得的工藝重現(xiàn)性好，成本低，所得產(chǎn)品質(zhì)量可控；制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以控制原料藥的質(zhì)量，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了保障。
　　 參考了雷貝拉唑鈉已知的合成方法，設(shè)計(jì)了以下合

2、成路線：將2-氯甲基-4-甲氧丙氧基-3-甲基吡啶在堿性條件下與2-巰基苯并咪唑縮合，然后經(jīng)間氯過氧化苯甲酸氧化、成鹽得目標(biāo)產(chǎn)物。
　　 本課題采用UV、IR、NMR并結(jié)合元素分析、熱分析、X射線衍射等方法，對所合成的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，結(jié)果表明所研制的樣品和對照品結(jié)構(gòu)一致。
　　 本課題對雷貝拉唑鈉原料藥的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了深入研究。根據(jù)其理化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)特征建立了理化鑒別、雜質(zhì)檢查以及含量測定方法。采用HPLC法進(jìn)行有

3、關(guān)物質(zhì)檢查，選擇ZORBAXSB-C18柱(4.6×250mm i.d.5μm)，甲醇-50 mmol·L-1磷酸二氫鉀水溶液(60:40，20％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=7)為流動(dòng)相，在284 nm處測定。試驗(yàn)結(jié)果表明，雷貝拉唑鈉原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法具有良好的專屬性；在0.2～4.0μg/ml范圍內(nèi)，雷貝拉唑鈉峰面積與其濃度線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為R=0.9999，定量限和檢測限分別為4.0×10-1g和1.0×10-11 g(S/N=3)

4、，重復(fù)性試驗(yàn)RSD=0.24％(n=6)。采用頂空氣相色譜法，以DB-624（30m×530μm×3.0μm，固定液為6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷）為分析柱，使用氫火焰離子檢測器，氮?dú)庾鳛檩d氣，對甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等8種殘留溶劑進(jìn)行了檢測并制定了限度標(biāo)準(zhǔn)。本研究工作為雷貝拉唑鈉原料藥的質(zhì)量控制提供了準(zhǔn)確可行的分析方法。
　　 采用高溫、高濕、光照、加速實(shí)驗(yàn)及室溫留樣實(shí)驗(yàn)考察了雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性，結(jié)果表明雷貝拉唑鈉極