雷貝拉唑肝腸首過效應(yīng)及抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的初步研究.pdf

1、背景:首過效應(yīng)為影響藥物生物利用度的重要因素，研究藥物的生物利用度時(shí)，若要區(qū)分胃腸道與肝臟對(duì)藥物首過代謝的影響程度，除口服及外周靜脈給藥外，還需從肝門靜脈給藥，因此必須建立腸道及門靜脈通路動(dòng)物模型，從而以自身對(duì)照進(jìn)行腸道吸收、代謝與肝臟代謝等藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。另外，雷貝拉唑作為新型質(zhì)子泵抑制劑，在健康人口服生物利用度約為52％，因此有必要探討肝、腸首過效應(yīng)分別對(duì)雷貝拉唑生物利用度的影響，從而為進(jìn)一步明確首過代謝的相關(guān)機(jī)制研究提供基礎(chǔ)，為提

2、高雷貝拉唑生物利用度、提高臨床療效提供依據(jù)。且在根除幽門螺桿菌時(shí)，雷貝拉唑多與阿莫西林、克拉霉素以及左氧氟沙星等抗生素聯(lián)用，聯(lián)合用藥亦可能會(huì)對(duì)雷貝拉唑臨床療效產(chǎn)生影響，因此有必要進(jìn)行此類藥物對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的初步研究。 目的: 用新西蘭大白兔建立腸道血管通路模型，并在此模型基礎(chǔ)上研究肝腸首過效應(yīng)對(duì)雷貝拉唑生物利用度的影響。并探討抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響。 方法: (1)IAVP(Intes

3、tinal and Vascular Access Port，IVAP)模型的建立：16只大白兔采用硬膜外導(dǎo)管從胃十二指腸靜脈插管至門靜脈，再行十二指腸插管；兩導(dǎo)管固定于頸背部皮下，并行造影。并取其中6只IVAP模型大白兔行雷貝拉唑(6mg/kg)藥代動(dòng)力學(xué)研究，驗(yàn)證模型的可行性。 (2)雷貝拉唑生物利用度及肝腸首過效應(yīng)研究：取6只IVAP模型的大白兔，先行十二指腸給藥，給藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg

4、；再行門靜脈給藥，給藥劑量分別為1.5mg/kg、3mg/kg；最后行外周靜脈給藥，給藥劑量分別為0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，每次給藥后清洗期為1周。給藥后各時(shí)間點(diǎn)取血，HPLC法檢測雷貝拉唑血藥濃度，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。 (3)抗生素對(duì)雷貝拉唑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究：6只新西蘭大白兔行十二指腸插管，待恢復(fù)至生理狀態(tài)后，采用自身對(duì)照，依次行雷貝拉唑(6mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120

5、mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與克拉霉素(60mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與左氧氟沙星(30mg/kg)，雷貝拉唑(6mg/kg)與阿莫西林(120mg/kg)、克拉霉素(60mg/kg)連續(xù)一周給藥，每次給藥后清洗期亦為1周。給藥一周后各時(shí)間點(diǎn)取血，高效液相色譜法檢測血藥濃度，行藥代動(dòng)力學(xué)分析。 結(jié)果： (1)一只大白兔發(fā)生麻醉意外死亡，另15只大白兔均置管成功，大白兔經(jīng)過2-3天時(shí)間恢復(fù)至正常生理狀

6、況，進(jìn)食飲水正常。術(shù)后兩周內(nèi)有兩只大白兔門靜脈導(dǎo)管發(fā)生堵塞，三只大白兔十二指腸導(dǎo)管發(fā)生堵塞，其余大白兔門靜脈及十二指腸導(dǎo)管均保持通暢一月以上。造影顯示胃十二指腸靜脈及十二指腸插管位置正確，腸道活動(dòng)性不受影響。雷貝拉唑經(jīng)十二指腸、門靜脈及外周靜脈給藥，6mg/kg時(shí)生物利用度為7.9％，肝臟與腸道提取率分別為78.4％與63.6％。 (2)經(jīng)十二指腸、門靜脈、外周靜脈給藥時(shí)AUC(0-t)(mg/L*h)、AUC(0-∞)(mg/

7、L*h)及Cmax(mg/L)均隨給藥劑量增加而升高(P<0.05)，呈劑量依賴性；但T1/2(h)、Tmax(h)等參數(shù)各劑量間無明顯差異(P>0.05)；CL(L/h/kg)則隨給藥劑量增加而降低(P<0.05)。經(jīng)十二指腸給藥1.5mg/kg時(shí)生物利用度為7.496，3mg/kg時(shí)生物利用度為8.3％，肝臟提取率分別為84.8％、81.2％，腸道提取率分別為51.2％、56％。 (3)單用雷貝拉唑及雷貝拉唑與阿莫西林、雷貝

8、拉唑與克拉霉素、雷貝拉唑與左氧氟沙星、雷貝拉唑與阿莫西林、克拉霉素合用時(shí)AUC(0-∞)(mg/L*h)分別為0.067±0.023、0.053±0.039、0.084±0.054、0.087±0.063、0.065±0.047：T1/2z(h)分別為0.462±0.197、0.372±0.11、0.475±0.214、0.599±0.453、0.611±0.385；Tmax(h)分別為0.045±0.013、0.075±0.027、0

9、.067±0.026、0.117±0.068、0.107±0.054；CLz/F(L/h/kg)分別為326.907±102.83、591.255±401.391、204.249±165.779、345.537±433.892、388.14±144.93；Cmax(mg/L)分別為0.313±0.155、0.193±0.192、0.388±0.459、0.285±0.259、0.18±0.092。各組間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析處理差異無

10、顯著性(P>0.05)。 結(jié)論: (1)成功建立了大白兔腸道血管通路模型(IVAP)，可為藥代動(dòng)力學(xué)、藥物腸道吸收、代謝，肝臟首過效應(yīng)等研究提供基礎(chǔ)。 (2)雷貝拉唑在大白兔體內(nèi)經(jīng)十二指腸、門靜脈、外周靜脈三種給藥方式AUC、Cmax等均呈劑量依賴性。 (3)雷貝拉唑在大白兔體內(nèi)生物利用度較低，并不呈劑量依賴性；主要原因?yàn)檫M(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)前經(jīng)歷較為廣泛的肝腸首過代謝。 (4)在大白兔體內(nèi)阿莫西林、克拉