福莫特羅中間體的合成研究.pdf

1、哮喘是世界公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題,被世界衛(wèi)生組織列為四大頑癥之一。據(jù)調(diào)查,在我國(guó)至少有2000萬(wàn)以上哮喘患者,但只有不足5％的哮喘患者接受過(guò)規(guī)范化的治療。如何有效控制和治療哮喘是一個(gè)非常重要的問(wèn)題,福莫特羅作為第三代β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑平喘藥物,與其他治療哮喘的藥物相比,兼具起效快和作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn),因此被認(rèn)為是控制和治療哮喘的主要藥物之一。本品由日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社中央研究所開(kāi)發(fā)并于1986年3月在日本上市。已報(bào)道的福莫特羅的兩大重

2、要中間體的合成方法較多,但普遍存在產(chǎn)率不高或者生產(chǎn)成本高等問(wèn)題。在參考有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,本論文對(duì)于各合成路線進(jìn)行了分析,并對(duì)合成進(jìn)行了工藝優(yōu)化改進(jìn)。研究工作一從對(duì)羥基苯乙酮出發(fā),經(jīng)過(guò)硝化、芐基化、溴代、還原環(huán)合四步反應(yīng)得到重要中間體之一4-芐氧基-3-硝基苯基環(huán)氧乙烷;另一從對(duì)甲氧基苯基丙酮出發(fā),經(jīng)過(guò)還原胺化反應(yīng)一步生成另一個(gè)重要中間體1-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)-芐胺。
　　 在制備4-羥基-3-硝基苯乙酮時(shí),探索了硝

3、化試劑對(duì)產(chǎn)率的影響,通過(guò)改變反應(yīng)試劑降低了反應(yīng)難度,并提高了反應(yīng)產(chǎn)率,從文獻(xiàn)的62％提高到74.3％。在制備4-芐氧基-3-硝基苯乙酮時(shí),研究了芐氯用量等條件對(duì)反應(yīng)的影響,最后僅用6小時(shí)就得到產(chǎn)率為89.86％的產(chǎn)物。在制備4-芐氧基-3-硝基溴代苯乙酮時(shí),在參考有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,選擇了乙腈作為溶劑進(jìn)行反應(yīng),得到產(chǎn)率74.6％的產(chǎn)物,且操作極其簡(jiǎn)便。在合成中間體1-(4-甲氧基苯基-2-甲基乙基)-芐胺時(shí),我們分析了三乙酰氧基硼氫化鈉純