雷迪帕韋的合成和西他沙星中間體的合成工藝研究.pdf

1、雷迪帕韋是美國(guó)吉立德公司研發(fā)的一種治療丙肝的特效藥，它能夠阻礙病毒非結(jié)構(gòu)蛋白5(A)的功能，與核苷酸類似物sofosbuvir(GS-7977)聯(lián)用可顯著增加治療丙肝的療效。
　　本課題主要進(jìn)行了三方面的研究工作。1.打通路線，合成最終產(chǎn)物雷迪帕韋。2.對(duì)雷迪帕韋的三個(gè)主要中間體(S)-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-6-羧酸;(1R，3S，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸及1-(7-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-基

2、)-2-氯乙酮進(jìn)行了合成工藝的優(yōu)化，以適用于工業(yè)化生產(chǎn);3.對(duì)中間體(1R，3S，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸進(jìn)行了新路線的設(shè)計(jì)與合成研究。
　　以L-羥脯氨酸，乙醛酸及芴分別作為初始原料合成三個(gè)主要中間體之后，采用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)將其進(jìn)行對(duì)接，最終得到終產(chǎn)物雷迪帕韋，經(jīng)核磁，液質(zhì)確認(rèn)。
　　對(duì)相關(guān)中間體進(jìn)行了工藝優(yōu)化，解決了以下問題:1.在合成(S)-5-氮雜螺環(huán)[2.4]庚烷-6-羧酸的過程中，以

3、NaOH/CHBr3體系替換了Et2Zn/CH2I2體系進(jìn)行環(huán)丙烷化，增加了反應(yīng)的安全性并降低了生產(chǎn)成本;2.在合成(1R，3S，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的過程中，以廉價(jià)的乙醛酸代替2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯為原料，降低了成本。同時(shí)在D-A反應(yīng)中，比較了用三氟乙酸和三甲基氯硅烷作酸催化，發(fā)現(xiàn)三氟乙酸作為酸反應(yīng)溫度要求較低，利用三甲基氯硅烷替代后在0℃條件下即可以順利反應(yīng)并達(dá)到預(yù)期效果;3.在合成1-(7-溴-9

4、，9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的過程中，主要對(duì)芴的單溴代反應(yīng)條件進(jìn)行了探究，避免了二溴代副產(chǎn)物的生成。
　　通過逆合成分析設(shè)計(jì)了一條(1R，3S，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成新路線。使用的原料為工業(yè)副產(chǎn)物(1R,4S)-4-氨基環(huán)戊-2-烯甲酸。經(jīng)氨基的Boc酸酐保護(hù)，還原，氧化，帕瑟里尼反應(yīng)，羥基的活化，合環(huán)，水解等步驟合成得到了目標(biāo)產(chǎn)物，對(duì)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型進(jìn)行了確認(rèn)。
　　西他沙星是日

5、本開發(fā)出的一種廣譜喹諾酮類抗菌藥?；瘜W(xué)名為7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫4-氧代-3-喹啉羧酸，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病。(S)-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷是其關(guān)鍵中間體，但在實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)中，存在收率低，成本高的問題。本論文通過對(duì)文獻(xiàn)方法的比較確定了中間體(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺

6、[2.4]庚烷的合成路線，并對(duì)合成工藝進(jìn)行了探索。
　　確定了以甘氨酸為初始原料經(jīng)過十二步反應(yīng)成功合成出中間體(S)-（-）-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷。在對(duì)合成工藝的研究過程中，優(yōu)化了合成工藝，并解決了以下關(guān)鍵問題:1，合成N-芐基-N-Boc-甘氨酸，以甘氨酸為原料先上Boc再上芐基，避免了二取代副產(chǎn)物的產(chǎn)生;2，利用金屬化合物四氯化錫與硼氫化鈉體系替換原本的PtO2-C加氫進(jìn)行不對(duì)稱還原烯胺構(gòu)建手性碳，保證