磷霉素和左氟沙星關(guān)鍵中間體合成新工藝研究.pdf

1、磷霉素是一種新型的廣譜抗菌藥，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗菌作用機(jī)制，與其他抗生素或抗菌藥之間不但沒有交叉耐藥性，而且多數(shù)呈現(xiàn)協(xié)同作用。論文第一部分研究了磷霉素關(guān)鍵中間體左膦右胺的合成工藝，選擇最佳合成路線并對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。 以三氯化磷與炔丙醇為原料經(jīng)取代、重排、水解反應(yīng)制得丙二烯膦酸，在Lindlar催化劑作用下選擇性加氫制得cis-丙烯膦酸，與（+）-α-苯乙胺成鹽后再經(jīng)雙氧水氧化成環(huán)、重結(jié)晶拆分得到磷霉素關(guān)鍵中間體左膦右胺

2、鹽，總收率為24.10％。實(shí)驗(yàn)確定了較佳工藝參數(shù)組合：取代反應(yīng)是以二氯甲烷為溶劑，三氯化磷與炔丙醇的摩爾比為2.0：1，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h；重排反應(yīng)是以三氯甲烷為溶劑，反應(yīng)溫度為回流溫度，重排反應(yīng)時(shí)間為10 h；催化加氫是在溶劑V（乙醇）：V（苯）=1：1中進(jìn)行的，反應(yīng)溫度為45℃，壓力為0.05 MPa，催化劑用量為底物的0.8％；環(huán)氧化是以30％的H2O2為氧化劑，Na2WO4作催化劑，CPPA與Na2WO4的摩爾

3、比為50：1，溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度為50℃。 左氟沙星是第三代喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣，毒性低的特點(diǎn)，屬國(guó)家基本藥物。論文第二部分研究了左氟沙星關(guān)鍵中間體（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7-氫吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯的合成工藝，選擇最佳合成路線并對(duì)各步反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。 以氫化鈉、乙酸乙酯和甲酸乙酯為原料合成甲?；宜嵋阴モc鹽，然后與2，3，4，5-四氟

4、苯甲酰氯反應(yīng)得乙基2-甲酰-3-氧代-3-（2，3，4，5-四氟苯基）丙酸酯，經(jīng)S-（+）-2-氨基丙醇置換、環(huán)合得（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7-氫吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯。實(shí)驗(yàn)確定了較佳工藝參數(shù)組合：氫化鈉：乙酸乙酯：甲酸乙酯=1.1：1：1.2，溶劑為甲苯；四氟苯甲酰氯：甲?；宜嵋阴モc鹽=1.0：1.05，反應(yīng)溫度0～5℃，溶劑為甲苯；四氟苯甲酰氯：甲?；?/p>