西他沙星中間體氮雜螺環(huán)的合成研究.pdf

1、氟喹諾酮類抗菌藥西他沙星抗菌性能優(yōu)良、毒副作用小，主要用于嚴(yán)重難治型感染性疾病治療。西他沙星分子結(jié)構(gòu)中的手性氨基氮雜螺環(huán)基團(tuán)影響著其疏水性和對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌譜的藥代動(dòng)力學(xué)。
　　本文主要研究氨基氮雜螺環(huán)的合成工藝，實(shí)驗(yàn)探索一種經(jīng)濟(jì)高效且可能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的合成方法。通過文獻(xiàn)查閱對(duì)喹諾酮類抗菌藥的研究情況、西他沙星的發(fā)展?jié)摿σ约捌鋬蓚€(gè)關(guān)鍵中間體的合成路線作出簡要概述，評(píng)估（S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷各路線的優(yōu)缺點(diǎn)，確

2、定了以乙酰乙酸乙酯為起始原料的合成方法。
　　以乙酰乙酸乙酯為原料，乙二醇保護(hù)羰基后與芐胺進(jìn)行胺酯交換反應(yīng)，三元環(huán)化反應(yīng)后得N-芐基-1-乙?；?環(huán)丙烷甲酰胺，溴代、關(guān)環(huán)后再經(jīng)過酮羰基肟化、還原等反應(yīng)制得7-（叔丁氧羰基）胺基-5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚烷。
　　對(duì)各反應(yīng)進(jìn)行工藝優(yōu)化，結(jié)果如下:羰基保護(hù)，確定反應(yīng)原料配比為n（乙酰乙酸乙酯）∶n（乙二醇）=1∶1.4,催化劑用量m（對(duì)甲苯磺酸）∶m（原料）=4.0％，反

3、應(yīng)時(shí)間為5h，收率95.2％;胺酯交換，確定反應(yīng)原料配比為n（2-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-乙酸乙酯）∶n（芐胺）=1∶1.2,乙醇鈉濃度為1.33mol/L，收率47.1％;三元環(huán)化，確定反應(yīng)原料配比為n（N-芐基-3-氧代-丁酰胺）∶n（1,2-二溴乙烷）=1∶1.0，γ-CD為相轉(zhuǎn)移催化劑，催化劑用量為n(γ-CD)∶n(N-芐基-3-氧代-丁酰胺)=0.1,反應(yīng)溫度為70℃，收率96.8％;溴化反應(yīng)，確定反應(yīng)原料配比為n(N-