糜酶抑制劑SUN-C8257中間體合成方法的研究.pdf

1、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病嚴(yán)重危害人類的健康。近年來，我國高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其作為心血管疾病發(fā)病率和死亡率預(yù)測(cè)因素的重要性已確定，并_日漸受到人們重視。當(dāng)今，世界各國仍在大力研發(fā)新型抗高血壓藥物，并努力尋找新的作用靶點(diǎn)。糜酶抑制劑成為研究熱點(diǎn)。 血管緊張素(Ang)是人體內(nèi)主要的血管收縮因子，它可以使血管收縮，血壓升高。腎素在血漿中可以水解血管緊張素原，產(chǎn)生Ang Ⅰ；在血漿和組織中存在的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(A

2、CE)能將Ang Ⅰ轉(zhuǎn)變成AngⅡ。AngⅡ在高血壓、慢性心功能不全和急性心肌梗塞的病情發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。它作用于AngⅡ受體，使血壓升高。除了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶途徑，AngⅡ仍有多種生成途徑。其中，糜酶(chymase)是人類心血管中重要的AngⅡ生成酶。這一發(fā)現(xiàn)為某些心血管疾病的病理生理提供了新機(jī)制，也為ACE抑制劑治療的有限性提供合理解釋。 糜酶抑制劑與傳統(tǒng)心血管藥物不同，分為肽類和非肽類兩種。研究和發(fā)展長效非肽類

3、選擇性糜酶抑制劑在心血管藥物開發(fā)中受到關(guān)注。 SUN-C8257，化學(xué)名稱為 3-[(3-氨基-4-羧基)苯磺?；鵠-7-氯喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮，是第一個(gè)口服穩(wěn)定的糜酶抑制劑。實(shí)驗(yàn)表明，它能明顯抑制主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積，有助于動(dòng)脈粥樣硬化的消退，從而消除高血壓等其他心血管疾病的隱患。 4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯和 4-磺酰胺基-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯是合成SUN-C8257的兩個(gè)重要中間體，合成方法未見報(bào)道，

4、且無法購買到。 目的: 1.合成SUN-C8257的幾個(gè)中間體：①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸；②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯；③4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸；④4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯；⑤4-磺酰胺基-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯。 2.設(shè)計(jì)并考察以上化合物的最佳合成路線。 方法: 1.中間體的制備：①以4-氯鄰氨基苯甲酸為原料，與氯甲酸苯酯反應(yīng)，生成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲

5、酸；②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸與苯甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)，生成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯，將羧基保護(hù)；③以4-磺酸鄰氨基苯甲酸為原料，與氯甲酸芐酯反應(yīng)，生成4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸，將氨基保護(hù)；④4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸與叔丁醇反應(yīng)，生成4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯，將羧基保護(hù)；⑤4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯與氯化亞砜反應(yīng)得到磺酰氯，再經(jīng)氨解得到4-磺酰胺基-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯。 2.檢查

6、產(chǎn)品的純度。 3.通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、元素分析確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。 結(jié)果: 1.得到了以下化合物：①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸，熔點(diǎn)>360℃，經(jīng)核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜分析符合其結(jié)構(gòu)特征；②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯，熔點(diǎn)88.6-89.3℃，經(jīng)元素分析、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜分析符合其結(jié)構(gòu)特征；③4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸，熔點(diǎn)>300℃，經(jīng)元素分析、核磁共振氫譜、核磁共振

7、碳譜分析符合其結(jié)構(gòu)特征。 2.確定了合成4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸和 4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯的最佳反應(yīng)條件。 3.4-磺酰胺基-2-芐氧羰氨基苯甲酸叔丁酯未能合成，分析了可能的原因。 結(jié)論: 1.合成了SUN-C8257的三個(gè)中間體：①4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸；②4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸芐酯；③4-磺酸-2-芐氧羰氨基苯甲酸，結(jié)構(gòu)經(jīng)光譜分析得到確證。其中，4-氯-2-苯氧羰氨基苯甲酸