頭孢中間體側(cè)鏈酸的合成研究.pdf

1、頭孢菌素類抗生素是世界上適用范圍最廣、使用量最大的抗生素，在我國(guó)頭孢菌素類藥物具有巨大的市場(chǎng)，頭孢菌素類抗生素在整個(gè)藥品市場(chǎng)中始終是競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。
　　（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲基亞氨基乙酸（氨噻肟酸）及其類似物（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧羰基甲氧亞氨基乙酸（頭孢克肟側(cè)鏈酸）是合成第3、4代頭孢菌素的重要的側(cè)鏈中間體，加強(qiáng)對(duì)其的研發(fā)具有重大的經(jīng)濟(jì)與實(shí)用價(jià)值。本文在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，探索了氨噻肟酸及頭孢

2、克肟側(cè)鏈酸合成的新工藝，主要結(jié)論如下。
　　1、以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合、水解步驟，成功合成了氨噻肟酸。并對(duì)各步進(jìn)行了優(yōu)化，得到最佳反應(yīng)條件。
　　肟化反應(yīng)：采用亞硝酸鈉/硫酸為肟化試劑，乙酰乙酸乙酯與肟化劑的配比為1:1.1，反應(yīng)溫度5-10℃，反應(yīng)時(shí)間3 h。
　　甲基化反應(yīng)：硫酸二甲酯為甲基化試劑，碳酸鈉作為縛酸劑，選用甲醇/水的均相溶劑，在不使用相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下，反應(yīng)溫度為40℃，

3、反應(yīng)時(shí)間3 h。
　　鹵化反應(yīng)：分別采用磺酰氯和溴素進(jìn)行鹵化反應(yīng)。氯化反應(yīng)中，選用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，乙酰乙酸乙酯與磺酰氯的比例為1:0.9，反應(yīng)溫度50℃，反應(yīng)時(shí)間4 h。溴化反應(yīng)中，用雙氧水將溴化反應(yīng)生成的溴化氫氧化為溴素繼續(xù)參與反應(yīng)，由此可節(jié)約溴素用量，最佳物料配比為乙酰乙酸乙酯：溴素：雙氧水為1:0.8:0.5。
　　環(huán)合反應(yīng)：對(duì)氯化產(chǎn)物和溴化產(chǎn)物分別進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，并對(duì)其條件進(jìn)行了對(duì)比，以乙酰乙酸乙酯計(jì)算，經(jīng)歷氯化

4、反應(yīng)的產(chǎn)物的總收率為46.8％，經(jīng)歷溴化反應(yīng)的產(chǎn)物的總收率為55.4%。
　　2、參照氨噻肟酸的合成方法，以乙酰乙酸叔丁酯為反應(yīng)原料，經(jīng)過(guò)肟化、醚化、氯化、環(huán)合及水解步驟，成功合成了頭孢克肟側(cè)鏈酸，在氨噻肟酸的基礎(chǔ)上，對(duì)條件進(jìn)行簡(jiǎn)要探索。其中，在肟化反應(yīng)中，以冰醋酸及亞硝酸鈉作為肟化試劑。在醚化反應(yīng)中選用碳酸鉀作為縛酸劑，選用DMF和二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，與使用碳酸鈉時(shí)相比有較高的轉(zhuǎn)化率。鹵化過(guò)程用磺酰氯進(jìn)行氯化，然后在DMF和乙