藥物中間體3-噻吩丙二酸的合成研究.pdf

1、3-噻吩丙二酸(T M A)作為重要的側(cè)鏈中間體與6-氨基青霉烷酸(6 A P A)反應(yīng)，可以制備青霉素類(lèi)β-內(nèi)酰胺抗生素替卡西林(A)，而6-氨基青霉烷酸(6 A P A)可利用芐青霉素為原料，在偏堿性的條件下，經(jīng)青霉素?；?Penicilln acylase)酶解生成，具體反應(yīng)式如下： 替卡西林(A)與克拉維酸鉀以15：1組合形成的藥物一泰門(mén)汀(Timentin)是一種強(qiáng)力抗生素。該物品系英國(guó)史克．比切姆公司推出的第二個(gè)棒

2、酸復(fù)方制劑。泰門(mén)汀于1986年在美國(guó)首次上市。該藥對(duì)綠膿桿菌有高效(90﹪)，對(duì)耐藥性綠膿桿菌產(chǎn)生的B一內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但易受大腸桿菌、奇異變形桿菌以及個(gè)別綠膿桿菌菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞。和慶大霉素、多粘菌素合用綠膿桿菌有協(xié)同作用。比羧芐青霉素強(qiáng)2-4倍，還用于治療敗血癥、腎盂腎炎、膀胱炎、呼吸和泌尿系統(tǒng)感染，也用于白血病及惡性腫瘤病患者的繼發(fā)感染，對(duì)傷寒也很有效。本品在美國(guó)的年銷(xiāo)售額近2億美元。目前我國(guó)臨床應(yīng)用的有進(jìn)口品，尚未見(jiàn)國(guó)

3、內(nèi)產(chǎn)品上市。本課題從研究噻吩的五元環(huán)結(jié)構(gòu)出發(fā)，由于噻吩B位反應(yīng)活性較α位差即α位較活潑，我們巧妙地設(shè)計(jì)了反應(yīng)路線，先制備2．3．5三溴噻吩，然后去掉α位上的溴，得到3-溴噻吩，避免了α位上副產(chǎn)物的生成。對(duì)四種金屬有機(jī)化合物的各種化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了對(duì)比，設(shè)計(jì)了兩套制取3-噻吩丙二酸的方案，并加以試驗(yàn)，最后用第二套方案利用銅鋰試劑不進(jìn)攻羥基的特點(diǎn)成功地將溴代丙二酸二乙酯嫁接到噻吩環(huán)上，從而創(chuàng)立了3-噻吩丙二酸(T M A)的合成路線。又重點(diǎn)研究