3-噻吩丙二酸的合成研究.pdf

1、3-噻吩丙二酸是青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素替卡西林鈉的重要側(cè)鏈中間體。替卡西林鈉與克拉維酸鉀以15：1組合形成的藥物一泰門汀（Timentin）是一種強力抗生素，該藥對綠膿桿菌有高效，對耐藥性綠膿桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，用于治療呼吸和泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腎盂腎炎，白血病及惡性腫瘤病患者的繼發(fā)感染。該物品系英國史克．比切姆公司推出的。泰門汀于1986年在美國首次上市，在美國的年銷售額近2億美元。目前我國臨床應(yīng)用的是進(jìn)口品，未見國內(nèi)產(chǎn)

2、品上市。 國內(nèi)藥廠生產(chǎn)的3-噻吩丙二酸收率較低、成本高，若能改進(jìn)生產(chǎn)工藝，則可大幅度降低下游藥品的價格。因此，改進(jìn)3-噻吩丙二酸的制備工藝，提高收率將具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 關(guān)于3-噻吩丙二酸的合成，目前存在反應(yīng)原料昂貴、毒性大產(chǎn)品純度不理想等問題。在3-噻吩丙二酸的相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本文采用一條簡單、易行的合成路線進(jìn)行了合成研究。 由3-溴噻吩制得3-碘代噻吩的過程中，通過實驗發(fā)現(xiàn)最佳反應(yīng)條件為：3-溴

3、代噻吩、CuI的比例為1：1．5（物質(zhì)的量比），原料濃度為1．5mol/L（溶劑為喹啉），反應(yīng)時間為20h，反應(yīng)溫度為140℃時，反應(yīng)收率可由原來的42．0%提高到68．3%。 分別用3-碘代噻吩與丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、氰乙酸乙酯、丙二腈四種原料進(jìn)行了較為詳盡的考察和改進(jìn)研究。經(jīng)過篩選，實驗發(fā)現(xiàn)，3-碘代噻吩與丙二酸二乙酯反應(yīng)效果最佳，并且當(dāng)反應(yīng)條件為：丙二酸二乙酯、NaH，CuI，3-碘代噻吩的比例為3：3：2：2．4（

4、摩爾比），原料濃度為1．0mol/L（溶劑為喹啉），反應(yīng)時間為4h，反應(yīng)溫度為100℃時，反應(yīng)收率可達(dá)到82．7%。經(jīng)水解反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)品3-噻吩丙二酸，總收率為48．1%。最終得到純度高、晶型好的3-噻吩丙二酸，操作簡便，收率提高。其熔點與文獻(xiàn)報道一致，其結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振譜得以確認(rèn)。 在小試實驗優(yōu)化的工藝基礎(chǔ)之上，采用丙二酸二乙酯工藝路線，對3-噻吩丙二酸進(jìn)行了中試實驗放大，反應(yīng)釜為50L，3-溴代噻吩的批投料量為3．