MAOA內(nèi)部多位點(diǎn)作用模式及DNA甲基化狀態(tài)與精神障礙的相關(guān)性研究.pdf

1、精神分裂癥與重性抑郁障礙是最常見的重性精神疾患，兩者人群總終生患病率約為2％，多于青壯年發(fā)病，嚴(yán)重威脅人類身心健康，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。本工作擬從兩方面對精神分裂癥與重性抑郁障礙進(jìn)行分析：
　　 一、多年來的研究表明，精神分裂癥與重性抑郁障礙是典型的多基因復(fù)雜性狀疾病，遺傳因素在其發(fā)病過程中占很大比例，精神分裂癥遺傳度可達(dá)81％，重性抑郁障礙可達(dá)66％，但關(guān)聯(lián)分析和連鎖分析均未能找到確切的致病基因。遺傳分析中若孤立地研究某

2、一個(gè)位點(diǎn)，很難得出滿意的結(jié)果，這就需要在研究中分析多個(gè)基因或多個(gè)位點(diǎn)的聯(lián)合作用。此外，這兩種重性精神疾病發(fā)病假說涉及相似的神經(jīng)遞質(zhì)通路，許多精神疾病易感基因也均對兩種疾病的發(fā)生、發(fā)展有影響，但為何同一基因的多位點(diǎn)聯(lián)合作用導(dǎo)致了不同的精神疾病的走向和轉(zhuǎn)歸？這就需要在研究中，通過分析基因內(nèi)部多位點(diǎn)相互作用模式，探索不同疾病中多位點(diǎn)間作用的不同機(jī)制。另外，在本課題組前期工作中，以多巴胺代謝通路中的基因?yàn)檠芯繉ο螅l(fā)現(xiàn)位于單胺氧化酶A(Mono

3、amine Oxidase A，MAOA）基因內(nèi)的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與牲別的聯(lián)合作用，可以提高偏執(zhí)型精神分裂癥的易感性。綜合精神分裂癥與重性抑郁障礙的遺傳學(xué)特點(diǎn)和課題組前期研究成果，本論文第一部分從兩個(gè)方面對偏執(zhí)型精神分裂癥與重性抑郁障礙進(jìn)行論述：
　　 1）探索MAOA基因內(nèi)部多位點(diǎn)聯(lián)合作用在偏執(zhí)型精神分裂癥與重性抑郁障礙發(fā)生中的作用；
　　 2）

4、分析不同疾病中，MAOA基因內(nèi)部多位點(diǎn)聯(lián)合作用的不同機(jī)制。
　　 這部分工作中，我們在555名偏執(zhí)型精神分裂癥患者、512名重性抑郁障礙患者及567名對照中，篩查了MAOA基因中可能的功能性SNPs，受試者均為中國北方漢族人群。對于篩查到的多個(gè)易感SNPs，分析其相互作用模式，檢測其對精神病性癥狀的影響，并使用Real-timePCR的方法檢測其對基因表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAOA基因在中國北方漢族人群中，與偏執(zhí)型精神分裂癥和重

5、性抑郁障礙均相關(guān)，并且首次發(fā)現(xiàn)MAOA基因在偏執(zhí)型精神分裂癥和重性抑郁障礙中可能存在不同的多位點(diǎn)作用模式：在偏執(zhí)型精神分裂癥中，主要是基因內(nèi)部多位點(diǎn)的疊加作用；而在重性抑郁障礙中，主要是VNTR元件對下游SNPs的順式調(diào)控作用，這些基因內(nèi)部的相互作用均可影響mRNA的表達(dá)水平，且MAOA基因在兩個(gè)性別中致病力不同。
　　 二、在繼續(xù)探索遺傳因素對精神疾病發(fā)病的影響時(shí)，也應(yīng)對環(huán)境因素進(jìn)行分析，但環(huán)境因素如何影響體內(nèi)分子及細(xì)胞的功能

6、，并最終影響疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的機(jī)制仍未知。表觀遺傳修飾改變?yōu)榻忉尛h(huán)境因素對基因功能的影響提供了一種途徑，并且表觀遺傳修飾改變還能為解釋大量精神病學(xué)關(guān)聯(lián)研究的不一致性提供理論基礎(chǔ)。已有研究表明，腦組織的表觀遺傳修飾變化可以影響很多神經(jīng)發(fā)育過程。本部分工作中，我們在374例偏執(zhí)型精神分裂癥患者和288例對照中，以DNA甲基化為切入點(diǎn)，分析了MAOA基因啟動(dòng)子CpG島甲基化狀態(tài)與疾病易感性的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性人群中，有14個(gè)CG二核苷酸甲基化

7、狀態(tài)在對照組與偏執(zhí)型精神分裂癥患者組間具有差異(globalp=1.59E-63），在男性人群中，有13個(gè)CG二核苷酸甲基化狀態(tài)具有差異(globalP=9.52E-46)。
　　 在第一部分工作中，我們不僅在遺傳學(xué)分析上保證了結(jié)果的可重復(fù)性，而且在功能學(xué)水平上給予了證據(jù)支持，系統(tǒng)地分析了MAOA基因在重性精神疾病發(fā)病過程中的機(jī)制。
　　 在第二部分工作中，我們從DNA甲基化入手，通過對MAOA基因啟動(dòng)子的篩查，證實(shí)了其