改性載順鉑磁性納米藥物安全性和藥物代謝動力學(xué)研究.pdf

1、目的：研究改性載順鉑磁性納米藥物的毒性、藥動學(xué)特征及其相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，評價(jià)改性藥物的安全性，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法：(1)120只昆明小白鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為12個(gè)劑量組，尾靜脈注入不同劑量的順鉑磁性藥物及順鉑，生理鹽水做對照，觀察14d，記錄各組小白鼠的一般狀況、死亡數(shù)及死亡時(shí)間。(2)取體重為250-350克豚鼠12只，實(shí)驗(yàn)組6只，每鼠隔日肌肉注射順鉑磁性納米藥物0.5ml，共3次，然后分別在第一次注藥后

2、14天和21天再從腹腔注射原藥2ml，觀察致敏癥狀。另外6只分為兩組，分別注射順鉑和10％卵清蛋白作為對照，(3)家兔12只，隨機(jī)分為兩組，每組6只，a組按3mg/kg于兔耳緣靜脈給順鉑，b組給等劑量載順鉑磁性納米藥物。在給藥的不同時(shí)間經(jīng)對側(cè)耳中動脈置管采血，每次抽取2ml，分離出血漿，甲醇沉淀蛋白后，離心，低溫保存上清液，采用二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)絡(luò)合法提取順鉑，通過高效液相色譜(HPLC)測定血漿中順鉑濃度。以3P97藥

3、物動力學(xué)程序處理血漿藥物濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)，進(jìn)行藥動學(xué)分析。 結(jié)果：發(fā)現(xiàn)小鼠載順鉑磁性納米藥物的LD50為15.6mg/kg，略低于順鉑(18.087mg/kg)，但藥物劑量低于13mg/kg時(shí)對小鼠無致死性。未發(fā)現(xiàn)納米藥物對豚鼠有致敏作用。單劑量靜注順鉑在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)特征符合權(quán)重的1/C/C二室模型，載順鉑磁性納米藥物則符合權(quán)重為1/C的三室模型。主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)與順鉑相比，順鉑磁性納米藥物的清除率Cl是順鉑的0.620倍，T1

4、/2α是順鉑的1.579倍，T1/2β是順鉑的0.552倍，Vd是順鉑的1.845倍，血藥濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)是順鉑的1.237倍。 結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明載順鉑磁性納米藥物經(jīng)改性，提高了藥物的穩(wěn)定性，在一定濃度范圍內(nèi)毒性并沒有明顯增加，沒有致敏作用。載順鉑磁性納米藥物改變了順鉑的體內(nèi)分布特性。藥動學(xué)參數(shù)表明藥物通過生物轉(zhuǎn)化或排泄從體內(nèi)消除加快，組織對藥物的攝取量增加。但由于連接載體本身具有一定的粘性，給藥濃度受到一定限制