藥物代謝動力學培訓

1、1,,藥物代謝動力學Pharmacokinetics,,2,Definition,3,藥物顆粒,胃腸道,肝,,,,,,,溶解,,膽汁,,糞便,,,,,,,吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。,,,,,,生物效應,,,排泄,,代謝 （滅活，活化）,（尿、膽汁等）,（腎小管、肝腸循環(huán)）,分布,,,體外,作用部位,代謝產物,,,,,吸收,4,第 一 節(jié)藥物分子的跨膜轉運,Drug Transpo

2、rt,第三章,5,一、藥物通過細胞膜的方式：,6,1．簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過特點： 順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比無飽和性無競爭性抑制效應轉運速度與藥物解離度 (pKa) 有關,非離解型藥物的多少取決于藥物的pKa和體液的pH,弱酸類藥物,pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH 值。,

3、,弱堿類藥物,9,,例：某弱酸性藥物 pKa=5.4,分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）,,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,,[HA]1,,,[A-]100 101,[HA]1,[A-]0.0001 1.0001,,,,,,10,弱酸性藥物在酸性體液中，解離

4、度小，非解離型藥物多，脂溶性高,在脂質層中濃度高,故跨膜轉運快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉運慢。弱堿性藥物則相反。,結論,11,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？,?,問 題,12,藥物轉運的方式主要是跨膜轉運的脂溶擴散，但是絕大多數藥物都有一定的解離度的，解離度大了，就不易溶解在脂質膜中進而通過，形成所謂的離子障。而藥物的PKA和所在環(huán)境的PH將最終影響藥物的解離度

5、。苯巴比妥是酸性藥物，在PH偏低的一側解離度小，容易通過脂質膜轉運至另一側；相反，在PH較高的一側，由于解離度大，不容易通過。苯巴比妥通過尿液排出，所以可以通過堿化血液和尿液來增加排泄以解毒。急性中毒解救原則為：清除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫，以及堿化血液尿液。,13,腸黏膜上皮細胞及其它大多數細胞膜孔道4～8Å（=10?10m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100者即不能通過,2.

6、濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，借助兩側的流體靜壓或滲透壓被水帶到低壓側的擴散過程,14,3．主動轉運 (Active transport)需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性,15,4．易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特

7、異性載體如：葡萄糖 紅細胞 甲氨喋呤 白細胞順濃度梯度，不耗能,,,,通透酶,通透酶,16,5．膜動轉運 (cytosis),利用膜的流動性可將某些液態(tài)蛋白質或大分子物質胞飲(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.,17,,,,,,,,,,簡單擴散,濾 過,載體轉運主動轉運易化擴散,18,區(qū)別,,濃度差 能量 載體 飽和性

8、 競爭性,,,簡單擴散,異化擴散,主動轉運,順 不需要 不需要 無 無,順 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,19,第 二 節(jié)藥物的體內過程Absorption, Distribution, Metab

9、olism and Excretion,第三章,20,1．吸收 (Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時間長，經絨毛吸收面積大,毛細血管壁孔道大，血流豐富,主要在小腸,21,經消化道給藥吸收途徑示意圖,口腔粘膜 胃粘膜 門靜脈 腸粘膜 直腸粘膜,膽管,肝腸循環(huán),

10、門靜脈,肝,血液循環(huán),,,,,,,,,22,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位檢測部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位,門靜脈,首過消除(First pass eliminaiton),23,(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),24,25,(4) 呼吸

11、道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80 m2 ),(5) 經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。,26,影響藥物吸收的因素,藥物理化性質:水溶性,脂溶性,pH首過效應（首關效應）：硝酸甘油 阿司匹林吸收環(huán)境:胃排空時間,腸蠕動快慢,內容物

12、等藥物劑型或制劑:片劑<膠囊<散劑<混懸劑<水溶劑,27,2. 分布 (Distribution),藥物從血液循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,28,結合型藥物：分子量增大，不能跨膜轉運，為暫時儲存形式藥物 游離型藥物：分子量小，易轉運，產生藥理活性。研究意義：從血漿蛋白結合率了解藥物在體內分布情況，指導臨床用藥。,,,血漿蛋白結合(Plasma protein bi

13、nding),（藥物之間相互作用）,29,組織通透性(生理屏障),血腦屏障(blood-brain barrier):血漿與腦脊液間的屏障胎盤屏障(placental barrier):胎盤絨毛與子宮間的屏障血眼屏障(blood-eye barrier):血液與房水,晶狀體,玻璃體間的屏障,30,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),在腦細胞血管上連續(xù)覆蓋內皮細胞膜，從而阻止了各種物質由血入腦，以保護腦組

14、織，維持中樞神經系統(tǒng)內環(huán)境的相對穩(wěn)定。,大分子、脂溶度低、DP不能通過也有載體轉運可變：炎癥時，通透性↑,,31,藥物若用來治療腦部疾病（腦缺血，腦栓塞），如何促進藥物進入BBB，達到靶部位？,,32,思路,由內皮細胞緊密覆蓋，則可使用脂溶性藥物，另外體積小的藥物可以通過BBB，納米級藥物。對藥物進行表面修飾。一方面抑制腦部外排系統(tǒng)的作用；另外可以打開內皮細胞間的緊密連接，從而使藥物進入腦部 eg:包衣,33,代謝,,生物轉

15、化,,藥理活性改變,,,,滅活,活化,,,活性轉化為無活性,無活性轉化為活性,3. 代謝（Metabolism）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,,藥物轉化的最終目的是促使藥物排出體外。,,華法林,貝諾酯,34,I期反應（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應（Phase II）：內源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物,步

16、驟：分兩步反應,35,代 謝,,,I期,II期,,排泄,36,混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝細胞內質網上,主要的氧化酶系是細胞色素P-450,與CO結合后吸收主峰在450nm處而得名.,,藥物氧化代謝 (Oxidation),,藥物代謝主要酶系,37,藥酶誘導 (Induction)：使肝藥酶合成加速活性增強。如：苯巴比妥、利福平,藥物對酶系活性的影響,,,38,,藥酶抑制 (Inhibition)：氯霉

17、素、異煙肼等,,,,,,,,,,,,,,血漿濃度,服藥日期,,,苯妥英,氯霉素,39,4. 排泄 (Excretion)： 藥物及其代謝產物經不同途徑排出體外的過程。,腎臟（主要）膽汁（肝腸循環(huán)）皮膚唾液乳汁等,途徑,40,因藥物在體內的消除(代謝和排泄)決定著藥物作用強度及持續(xù)時間,故肝腎功能可影響藥物消除及藥物作用,用藥時應注意病人的肝腎功能情況。,41,練習：以下情況分別屬于哪一個過程,抗酸藥（如氫氧化鋁）與四

18、環(huán)素同服，可形成難溶性配合物，影響療效。阿司匹林血漿蛋白結合率高，與抗凝藥（華法林）合用，導致出血。連續(xù)使用苯巴比妥，產生耐藥性。丙磺舒抑制腎臟功能，青霉素與之同服濃度升高，毒性可能增加,42,第 三 節(jié)藥物代謝動力學基本概念,第三章,43,(一) 血藥濃度-時間曲線,時間,血藥濃度(mg/L),非血管途徑給藥藥-時曲線圖,,吸收分布過程,代謝排泄過程,44,(二) 給藥途徑與藥-時曲線,45,(三) 生物利用度（fracti

19、on of bioavailability, F）,指藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度。評價藥物制劑質量、保證藥品安全有效的重要參數。用藥物的藥時曲線下面積表示（AUC）反映藥物體內的總量。,,,,hrs,Plasma concentration,47,三個藥廠生產的地高辛,48,? 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 ? AUC標準制劑) × 100%,? 絕對生物利用度：

20、,評價生物利用度,49,,小結,,藥物的跨膜轉運：被動轉運、主動轉運、膜動轉運藥物的吸收過程以及影響因素（理化性質）藥物的分布過程以及影響因素（血漿蛋白結合率、體內屏障）藥物代謝的分類、步驟藥物對肝臟酶系活性的影響藥物的排泄藥時曲線、給藥途徑、生物利用度,50,,1、藥物主動轉運的特點是：a、由載體進行，消耗能量 b、由載體進行，不消耗能量c、不消耗能量，無競爭性抑制 d、消耗能量，無選擇性e、無選擇性，有競

21、爭性抑制,,51,2、阿司匹林的pka是3.5，它在pH為7.5 腸液中，按解離情況計，可吸收約： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%,,52,,3、某堿性藥物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，則此藥在尿中：a、解離度增高，重吸收減少，排泄加快b、解離度增高，重吸收增多，排泄減慢c、解離度降低，重吸收減少，排泄加快 d、解離度降低，重吸收增多，

22、排泄減慢e、排泄速度并不改變,,53,4、在酸性尿液中弱酸性藥物：a、解離多，再吸收多，排泄慢 b、解離少，再吸收多，排泄慢c、解離多，再吸收多，排泄快 d、解離多，再吸收少，排泄快e、以上都不對,,54,,5、吸收是指藥物進入：a、胃腸道過程 b、靶器官過程 c、血液循環(huán)過程d、細胞內過程 e、細胞外液過程,,55,1 什么是pKa值？2 生物利用度的含義？絕對生物利用度和相

23、對生物利用度的計算公式和用途？什么是首關消除？有何意義？,56,第二章 小 結,1、藥物體內處置過程：吸收、分布、代謝、排泄。2、藥物通過細胞膜的方式：,57,第二章 小 結,3、簡單擴散轉運速度與藥物解離度 (pKa) 有關。4、弱酸性藥物在酸性體液中，解離度小，非解離型藥物多，脂溶性高,在脂質層中濃度高,故跨膜轉運快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉運慢。弱堿性藥物則相反。5、吸收：指藥物從給藥部位進

24、入全身循環(huán)的過程。吸收部位主要在小腸。,58,第二章 小 結,6、首過消除：指某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時被其中的酶代謝，使其進入人體循環(huán)的有效藥量減少的現象。7、影響藥物吸收的因素：藥物理化性質、首過效應、吸收環(huán)境、藥物劑型或制劑。8、分布：藥物從血液循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位。,59,第二章 小 結,9、代謝：藥物在體內發(fā)生化學結構的改變。藥物代謝的主要部位在肝臟。10、排泄：指藥物及其代謝產物經不同