藥物動力學(xué)概述

1、藥物動力學(xué)概述,主要內(nèi)容,一、血藥濃度與藥效的關(guān)系二、藥物動力學(xué)基本概念與參數(shù)三、臨床基本給藥方式血藥濃度變化規(guī)律四、臨床給藥方案設(shè)計與治療藥物監(jiān)測,一、血藥濃度與藥效的關(guān)系,藥物須以一定速度和足夠濃度達(dá)到作用部位（受體部位）才能產(chǎn)生其治療作用。一般來說，受體部位的藥物濃度與其藥物效應(yīng)呈正相關(guān)。,但因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測定。對多數(shù)藥物來說，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關(guān)系，血藥濃度與藥效

2、的關(guān)系比劑量與藥效之間的關(guān)系密切得多。,苯妥英鈉抗癲癇與抗心律失常的有效血藥濃度為10～20?g/ml。當(dāng)血藥濃度增至20～30?g/ml時出現(xiàn)眼球震顫，至30～40?g/ml時出現(xiàn)運動失調(diào)，超過40?g/ml可出現(xiàn)精神異常。地高辛的血濃度在1～2ng/ml時出現(xiàn)強心作用，當(dāng)其血藥濃度在3ng/ml時可出現(xiàn)中毒癥狀。,多數(shù)藥物的血藥濃度與藥物效應(yīng)之間存在著良好的相關(guān)性。實際上，這也是實施治療藥物監(jiān)測的基礎(chǔ)。通過治療藥物監(jiān)測可了解所

3、用劑量的治療水平，從而指導(dǎo)臨床對用藥劑量進(jìn)行反饋調(diào)整，使血藥濃度處在有效范圍之內(nèi)，以避免藥物中毒或治療無效。,量效曲線,效應(yīng),藥物濃度對數(shù),100%,,,80％,20％,在藥理效應(yīng)強度達(dá)到20%-80%所對應(yīng)的血藥濃度范圍內(nèi),兩者呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系,根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍,血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系,,,,,治療范圍,中毒范圍,無效范圍,C,最大耐受濃度(MTC),最小有效濃度(

4、MEC),,,治療范圍——又稱有效血藥濃度范圍，是指最小有效濃度（minimum effect concentration, MEC）與最大耐受濃度（maximum tolerated concentration, MTC）之間的范圍。,藥物治療指數(shù)(TI):指藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值,對臨床實用藥物來說是指最大耐受濃度與最小血藥濃渡的比值。 TI= MTC/ MEC,臨床上常將治療范

5、圍內(nèi)的血藥濃度值作為個體化給藥的目標(biāo)值。 就多數(shù)人來說，血藥濃度在治療范圍之內(nèi)，藥物顯效而無毒。低于其下限，療效不佳；高于其上限，常致毒性反應(yīng)。,藥物動力學(xué)（Pharmacokinetics） 應(yīng)用動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)處理的方法，定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的量變特征和動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。,二 、藥物動力學(xué)基本概念與參數(shù),AUC0?? 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反

6、映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。,藥-時曲線下面積（AUC）,是體內(nèi)藥量（或血藥濃度）減少一半所需的時間。反映藥物消除過程 單位：h t1/2=0.693/k,特征參數(shù)，主要由個體消除器官的功能狀態(tài)有關(guān)。 t1/2 的變化提示肝腎功能變化。 指導(dǎo)給藥方案設(shè)計，t1/2 越長，藥物消除越慢，持效時間越長，給藥間隔越長。 推測各時間體內(nèi)殘余藥量。

7、 1 t1/2 — 50% 2 t1/2 — 25% 3 t1/2 — 12.5% 4 t1/2—6.25%,生物半衰期（biological half life, t1/2),總消除速度常數(shù)（k）,特點：加和性k=kb+ke+kbi+klu+... , Fe=ke/k , Fb=kb/k ….,消除速度與體內(nèi)藥量或血藥濃度間的比例常數(shù)，即單位時間內(nèi)藥物消除的百分?jǐn)?shù)。單位

8、：h-1,是體內(nèi)藥量與血漿藥物濃度之間的比例常數(shù)，也就是假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，單位：L 或 L/kg,表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd),V是藥物的特征常數(shù)對于一具體藥物來說V是個確定的值。V不具備直接的生理意義，但反映藥物的分布情況。V值越大，說明藥物親脂性高在組織中的分布廣；V值越小，說明藥物極性大水溶性高透膜能力差組織分布少，而在血

9、液中的分布廣，或血漿蛋白結(jié)合率高。根據(jù)C求X。,單位時間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除 也就是消除的藥物表觀分布容積 CL=kV正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù),總清除率（CL, Total body c1earance）,速率過程 (rate processes),一級速率過程： 藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，大多數(shù)藥物在常用劑量下其

10、體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄都表現(xiàn)為一級速率過程．　特點：t1/2與X0無關(guān)， AUC與X0 成正比 -dC/dt=kC,速率過程 (rate processes),零級速率過程：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的與藥物量或濃度無關(guān),恒速靜滴給藥 t1/2隨X0增大 -dC/dt=k Michaelis-Menten方程(非線性速度過程)：主動轉(zhuǎn)運、酶代謝過程 t1/2、AUC與X0不成比例

11、-dC/dt=VmC/(Km+C),三、臨床基本給藥方式血藥濃度變化規(guī)律,1 、單室模型靜脈注射單劑量給藥2 、單室模型靜脈滴注單劑量給藥3 、單室模型單劑量血管外給藥4 、單室模型靜脈注射多劑量給藥5 、單室模型間歇靜脈滴注6 、單室模型多劑量血管外給藥,1 、單室模型靜脈注射單劑量給藥,模型的建立,X0為靜脈注射的給藥劑量X為時間t時體內(nèi)藥物量K為一級消除速度常數(shù)特點：藥物體內(nèi)過程只有消除沒有吸收,單室模型靜脈注射

12、-----血藥濃度,體內(nèi)藥量某個時刻的變化率,,指數(shù)形式,對數(shù)形式,,,t,靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線,t,半衰期t1/2求算,當(dāng)ｔ＝ｔ１／２時，Ｃ＝Ｃ０／２,T1 /2 ＝ 0.693/K,藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)成反比,靜脈注射給藥-血藥濃度法,體內(nèi)藥物消除某一百分?jǐn)?shù)所需的時間：,消除90%, 3.32 t1/2; 消除99%, 6.64 t1/2; 消除99.9%,9.96 t1/2；,,2 、單室模型靜脈滴注單劑

13、量給藥,模型的建立,K0 為零級滴注速度單位 mg/min 或 mg/h特點:藥物以恒定速度K0進(jìn)入體內(nèi)以K即一級速度從體內(nèi)消除,單室模型靜脈滴注-----血藥濃度,靜脈滴注給藥血藥濃度-時間曲線,Css,單室模型靜脈滴注-----參數(shù)計算,穩(wěn)態(tài)血藥濃度,當(dāng) ，達(dá)穩(wěn)態(tài),,,,t,C,Css1,Css2,0,穩(wěn)態(tài)血藥濃度與靜滴速度K0成正比,k01>k02,達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需時間:達(dá)坪濃度以前的血

14、藥濃度C一直小于CSS，任何時間的C值都可用CSS的某一分?jǐn)?shù)fss表示,fss = C/Css = 1-e-kt,靜脈恒速滴注給藥,可見Ｋ愈大，滴注時間愈長，趨近于１愈快，即達(dá)到坪濃度愈快，換言之t1/2愈短到達(dá)坪濃度亦愈快．,以t1/2的個數(shù)ｎ來表示時達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需時間，達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需要的ｎ值，不論何種藥物都是一樣的,fss = C/Css = 1-e-kt = 1- e-0.693ne-0.693n = 1- fss

15、-0.693n = 2.303lg（1- fss）n = -3.32 lg(1- fss),靜脈恒速滴注給藥,達(dá)穩(wěn)態(tài)90%, 3.32 t1/2; 達(dá)穩(wěn)態(tài) 99%, 6.64 t1/2;達(dá)穩(wěn)態(tài)99.9%,9.96 t1/2；,靜注負(fù)荷劑量 X0*————要速達(dá)穩(wěn)態(tài)：,X0*=CssVk0=CsskV,,靜脈恒速滴注給藥,,,,,C,t,若：,C2,C1,靜脈滴注與靜脈注射同時給藥,快速靜滴負(fù)荷劑量 k0*,T——提前達(dá)穩(wěn)態(tài)：,靜

16、脈恒速滴注給藥,,,C,t,C2,C1,,,,,,T,先快滴后慢滴提前達(dá)穩(wěn)態(tài),3 、單室模型血管外給藥,ka 為一級吸收速度常數(shù)；F 為吸收分?jǐn)?shù),模型的建立,血管外給藥-血藥濃度法,三個基本參數(shù)：AUC, Cmax, tmax,靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線,達(dá)峰時間由ka 和k決定與劑量大小無關(guān)．藥物的達(dá)峰濃度與劑量成正比．藥物的達(dá)峰時間和達(dá)峰濃度反映藥物的吸收速度和程度若口服制劑在胃腸道很快崩解和較快的吸收則達(dá)峰時短，峰濃度高．

17、Cmax、tmax、 AUC是反映藥物生物利用度的三個基本參數(shù)．,4 、單室模型多劑量靜注給藥,穩(wěn)態(tài)的形成（給藥劑量X0，給藥間隔?）,,,,,,,,,,,,,,,,MTC,MEC,CSS,,單室模型多劑量靜脈注射--穩(wěn)態(tài)血藥濃度,穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度,穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度,單室模型多劑量靜注給藥,坪幅,穩(wěn)態(tài)后最大與最小血藥濃度的差值是由給藥劑量決定的,單室模型多劑量靜注給藥,穩(wěn)態(tài)平均濃度,穩(wěn)態(tài)后某一間隔內(nèi)AUC0-?等于單劑量給藥后AUC0

18、-?可根據(jù)單劑量給藥后AUC0-?求得 穩(wěn)態(tài)平均濃度根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均濃度可調(diào)整給藥方案,單室模型多劑量靜注給藥,,波動度,ＤＦ＝,,ＣＳＳ,,＝Ｋτ,穩(wěn)態(tài)后在給藥劑量一定的情況下波動度由給藥間隔決定,單室模型多劑量靜注給藥,穩(wěn)態(tài)的特點: 血藥濃度在一定的峰谷波動振幅不再變化，即吸收和消除相等，但達(dá)穩(wěn)態(tài)后血藥濃度仍在給藥間隔下按照靜脈注射的特點發(fā)生變化，不是不變的．,單室模型多劑量靜注給藥,穩(wěn)態(tài)的特點: 穩(wěn)態(tài)的波動在給藥劑量一定時

19、與給藥間隔有關(guān)，間隔越大波動越大． 如果藥物治療窗比較窄，可采用小量多次的給藥方式，反之藥物治療窗比較寬可采用加大給藥劑量，適當(dāng)延長給藥間隔的辦法．,單室模型多劑量靜注給藥,達(dá)坪分?jǐn)?shù),一般認(rèn)為5-7個半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài),單室模型多劑量靜注給藥,最佳給藥周期,ＳＳ,ＳＳ,單室模型多劑量靜注給藥,負(fù)荷劑量 令首劑量給藥后達(dá)到：,當(dāng)? = t1/2, X0* = 2X0,首劑加倍,,單室模型多劑量靜注給藥,例：土霉素在體內(nèi)t1/2=

20、9 h，V = 12.5 L, 在長期治療方案中，希望病人的血藥濃度>25 ?g/mL，并<50 ?g/mL，若每隔6 h靜注250 mg，是否合理？若規(guī)定每次劑量為250 mg，給藥間隔應(yīng)多長？,ＳＳ,ＳＳ,５、單室模型間歇靜脈滴注,穩(wěn)態(tài)的形成（給藥劑量X0，給藥間隔?）,單室模型間歇靜脈滴注,最佳給藥周期,ＳＳ,ＳＳ,AUC (Css,av之下）,AUCss,AUC (單劑量),,,,,小時,,6 、單室模型多劑量血管外

21、給藥,患者病情病因診斷清楚，確定適宜用藥后設(shè)計給藥方案．首先考慮那些與藥物的有效性和安全性有關(guān)的因素，即藥物的的效應(yīng)與毒性如治療窗與毒副作用．,四、給藥方案的制定,1 、決定給藥方案的因素,其次考慮人體對所用藥物制劑的反應(yīng)，即藥物動力學(xué)因素如藥物的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律和特點．第三考慮患者的生理狀態(tài)如年齡、性別、體重有無肝、腎功能異常心功能疾病等導(dǎo)致藥物動力學(xué)性質(zhì)改變．,最后還要考慮給藥劑型、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互

22、作用、病人的順從性及其它環(huán)境如飲酒吸煙．,確定靶濃度（Cp）?找出CL和Vd的正常值?校正CL和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）?確定負(fù)荷量（DL）和維持量（DM）?觀察患者的血藥濃度和生理指標(biāo)?根據(jù)血藥濃度或生理指標(biāo)修正CL和Vd?調(diào)整維持量（DM），完善治療方案,2 、制定給藥方案的步驟,３、下列情況可進(jìn)行治療藥物監(jiān)測：,（一）治療指數(shù)低的藥物 （二）具有非線性動力學(xué)特征的藥物 （三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)

23、分 （四）肝腎心功能不全 （五）合并用藥,（一）治療指數(shù)低的藥物治療指數(shù)低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產(chǎn)生毒副作用，故應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。,如地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。這些藥物常需根據(jù)藥代動力學(xué)原理以及病人的治療藥物監(jiān)測的具體結(jié)果，仔細(xì)設(shè)計和調(diào)整給藥方案。,（二）具有非線性動力學(xué)特征的藥物這類藥物在體內(nèi)的消除能力有一定限度，即體內(nèi)消除藥物的能力易為藥物

24、用量所飽和。當(dāng)出現(xiàn)飽和限速時，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加，半衰期也隨著劑量增加而延長，藥物易在體內(nèi)蓄積而發(fā)生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。,（三）治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分地高辛對室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應(yīng)。測定血漿藥物濃度有助于區(qū)分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過量所致。,據(jù)文獻(xiàn)報道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經(jīng)血藥濃度測定發(fā)現(xiàn)一人血藥濃度

25、為2.9 ng/ml，已達(dá)到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7 ng/ml，低于有效血濃度。前一個病人減量，避免了毒性進(jìn)一步加劇，后一個病人增加劑量，心室律得以控制。,（四）肝、腎、心功能不全 肝功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結(jié)合蛋白減少。腎功能不全或衰竭的病人，使用經(jīng)腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。,心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多

26、卡因等）消除變慢。在這些情況下常需通過測定血藥濃度進(jìn)而對劑量進(jìn)行反饋調(diào)整。,（五）合并用藥合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄發(fā)生改變，可通過測定血藥濃度對劑量進(jìn)行調(diào)整。例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應(yīng)減少地高辛給藥劑量以避免藥物中毒。,長期合并使用肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑時，導(dǎo)致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高。,目前在臨床上常進(jìn)行監(jiān)測的藥物,小 結(jié),,,正確診斷,理想療效,合理