藥物動力學(xué)基本理論

1、,本課程學(xué)時安排：理論學(xué)時：40學(xué)時實驗學(xué)時：32學(xué)時參考書目：總成績評定：平時成績（10％）＋實驗成績（30％）＋期末考試成績60％,第一章藥物動力學(xué)基本理論 第一節(jié) 概述,一、藥物動力學(xué)的定義藥物動力學(xué)(pharmacokinetics)是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的科學(xué)。即用數(shù)學(xué)方程定量預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程。,,1注意：與化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)的區(qū)別！2

2、藥物動力學(xué)研究的關(guān)鍵： 動力學(xué)原理－速率規(guī)律 數(shù)學(xué)方程式－定量研究3 藥動學(xué)研究的中心問題: 血藥濃度的變化規(guī)律4 藥動學(xué)研究的本質(zhì)：C～t關(guān)系,,二 、藥物動力學(xué)的發(fā)展(一）藥物動力學(xué)的發(fā)展簡史1913年 最早提出1937年 (里程碑）1972年藥物動力學(xué)正式確立為一門獨立的學(xué)科。,,（二）藥動學(xué)產(chǎn)生發(fā)展的原因 1、血藥濃度與藥

3、效之間有密切的關(guān)系；,,,2 、治療窗口窄的藥物有必要進行血藥濃度監(jiān)測；MTC( mininum toxic concentration)MEC( mininum effective concentration),,3 、醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，特別是分折技術(shù)的進步；4 、醫(yī)療上對合理用藥意識的提高。合理用藥的核心:給藥方案個體化,,（三）藥動學(xué)研究的新進展1、生理藥物動力學(xué)2、群體藥物動力學(xué)3、時辰藥物動力學(xué)4、臨床藥物

4、動力學(xué)等等。,,三、藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容 1 建立藥物動力學(xué)數(shù)學(xué)模型； 2 求出模型的解； 3 藥物動力學(xué)參數(shù)的提?。?4 制定合理的個體化給藥方案； 5 藥物制劑的生物利用度或生物等效性研究；,,6 指導(dǎo)與評價藥物制劑的設(shè)計與生產(chǎn)； 7 指導(dǎo)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，定向?qū)ふ腋咝У投镜男滤帯?,1、2為理論研究3為實驗研究4、5、6、7為應(yīng)用研究四、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科之間的關(guān)系,,第二節(jié) 常用術(shù)語一、

5、吸收（absorption)1 定義：吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。2 意義：吸收是發(fā)揮藥效的重要前提。3 藥物吸收的機理,,二 、分布（distribution) 1 定義：藥物在血液和組織之間進行可逆轉(zhuǎn)運的現(xiàn)象稱為分布。 注意：分布是一個可逆的過程。,,,2 意義：（1）藥物主要分布于靶組織，則與藥效之間有密切聯(lián)系；（2）如藥物分布于非靶組織，則反映藥物在體內(nèi)的蓄積和毒性。,,3 影響藥物分布的因素：

6、（1）組織的血流量及血管膜的通透性:（2）藥物的理化性質(zhì)；（3）組織本身的特性；（4）藥物與血漿蛋白的結(jié)合 。,,三、代謝（metabolism) 又稱為生物轉(zhuǎn)化（biotrasfomation)） 1 定義：指藥物進入機體后，在體液的一定的環(huán)境中，受酶系統(tǒng)或腸道菌叢的作用發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程。 2 本質(zhì)：,,3 代謝的結(jié)果：藥理活性消失、降低、增強、激活、以及產(chǎn)生毒性代謝物。注意：吸收的藥物在體內(nèi)并

7、不一定都經(jīng)經(jīng)過代謝?。?,代謝產(chǎn)物具有強烈藥理活性的藥物：原型藥物 代謝產(chǎn)物丙咪嗪 去甲丙咪嗪非那西丁 乙酰氨基苯酚保泰松 羥基保泰松潑尼松 氫化潑尼松可的松 氫化可的松硝酸異山梨酯 5－單硝酸異山梨酯等,

8、,4 代謝的意義－影響藥物作用的強弱、持續(xù)時間、以及藥物治療的安全性。,,5 代謝的過程（1）第一相反應(yīng)：各種化學(xué)反應(yīng) 氧化、還原、水解（2）第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) 6 代謝的場所：肝臟為主要場所。 7 影響代謝的因素,,四、排泄（excretion) 1 定義 ：體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過排泄器官排出體外的過程，稱為藥物的排泄。 排泄過程不可逆。,,2 排泄的途徑：多途徑包括腎排泄

9、：腎臟是機體最大的排泄器官。膽汁排泄唾液排泄乳汁排泄汗液排泄呼吸道排泄等。,,3 排泄的意義：影響藥物在體內(nèi)的濃度與持續(xù)時間。例如：腎衰病人按正常劑量給藥則會出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。,,小結(jié)：藥物在體內(nèi)的過程共有吸收、分布、代謝、排泄四大過程，建成ADME過程。A－吸收D－分布M－代謝E－排泄,,五、消除（elimination)定義：藥物在體內(nèi)消失或不復(fù)存在的過程。 消除＝代謝＋排泄,,六、處置（d

10、isposition)定義：又稱為配置。指藥物在體內(nèi)分布和消除的總的情況。 處置＝分布＋消除或 處置＝分布＋代謝＋排泄,體內(nèi)過程術(shù)語小結(jié)：,吸收 → 分布 → 代謝 → 排泄消除=代謝+排泄配置=分布+代謝+排泄劑量=吸收部位量+體內(nèi)量+消除量藥物在體內(nèi)變化率=吸收速率-消除速率,,,,吸收,人體,消除,,,藥物溶出釋放,,在體循環(huán)中藥物,吸收,組織中藥物,,,分布,,藥理作用

11、,,,代謝,排泄,,,,七、速度類型 1、一級速度過程（first order process)：（1）概念：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度與該部位藥量（或藥物濃度）的一次方成正比，又稱為線性速度過程。,,（2）藥動學(xué)一級速度過程的表達式：（3）一級動力學(xué)特點：,,2、零級速度過程（zero order process)（1）概念：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速度恒定不變，與濃度無關(guān)。（2）表達式（3）零級動力學(xué)的特點：,,3、非線

12、性速度過程（nonlinear process)：概念：又稱容量限制過程（capacity limited process)。,,八 、藥物動力學(xué)模型1 定義：2 常用的藥動學(xué)模型：,,九、隔室和隔室模型（一）隔室（compartment) 1 定義：藥物在機體內(nèi)不同部位的一系列轉(zhuǎn)運過程中，從分布速度上可以加以區(qū)分的藥物存在狀態(tài)。 2 隔室的劃分依據(jù)：藥物在各個組織器官中分布的速度。,,3 隔室的特點：（1）隔

13、室的劃分并不具有解剖學(xué)和生理學(xué)的實際意義。（2）凡在同一隔室內(nèi)藥物均處于動態(tài)平衡，但不意味著濃度相等。,,（二）隔室模型 1 定義： 2 隔室模型的建立：,,3、 隔室模型的特點：（1）抽象性：不具有解剖學(xué)和生理學(xué)的實際意義。,,（2）相對性： 思考：為什么同一藥物在不同文獻中會出現(xiàn)幾種模型的報道？,,（3）客觀性,,（三） 單室模型（single compartment model)1、概念 ：2、注意

14、：“均一”狀態(tài)？,,,（四） 二室模型（two compartment model) 1、定義： 2、二室模型的要點：,,,（五） 多室模型(multiple compartment model)多室模型又叫延遲分布模型,,,十、血藥濃度－時間曲線,,小結(jié)：藥物動力學(xué)的兩大要素：部位：速度：,第三節(jié) 藥物動力學(xué)模型參數(shù),,,一、生物半衰期（half life)1 定義：也稱消除半衰期，是指體內(nèi)藥物濃度(或

15、體內(nèi)藥量)下降一半所需的時間。用t1/2表示。2 意義：3 單位：4 特點：,,二、消除速度常數(shù)（elimination constant)1 定義：單位時間內(nèi)消除體內(nèi)藥量的分?jǐn)?shù)。用 K表示。,,2 單位：時間的倒數(shù)。h-1 、min-1 、d-1注意（1）體內(nèi)藥量表示“剩余量” （2） 消除速度≠消除速度常數(shù),,3 K的計算:,,4 K值的意義：衡量藥物從體內(nèi)消除的快慢，反映藥物在體內(nèi)停留時間的長短

16、。,,5 消除速度常數(shù)的加和性： K表示藥物的總消除。 K=Ke+Kb+Kbi+Klu+… +… 如藥物主要經(jīng)過肝腎進行消除 K=Ke+Kb,,由腎臟排泄消除的分?jǐn)?shù)：由生物轉(zhuǎn)化消除的分?jǐn)?shù)： fe+fb=1,,例：某藥物經(jīng)肝和腎消除，其總消除速度常數(shù)為0.15h-1,其中腎消除速度常數(shù)為0.03h-1,計算腎消除藥物的分?jǐn)?shù)和

17、肝臟消除藥物的分?jǐn)?shù)。,,例：某藥物的消除速度常數(shù)為0.6h-1,有40%的原型藥物經(jīng)腎臟排泄而消除，其余的則通過代謝消除。計算生物轉(zhuǎn)化速度常數(shù)和腎消除速度常數(shù)。,,解：根據(jù)題意：K=Ke+Kb 已知 K＝0.6h-1 fe=0.4則 Ke=K×fe=0.6×0.4=0.24h-1 Kb=K－Ke=0.6－0.24=0.36h-1或 fb=1－fe=1－0.

18、4=0.6 Kb=K×fb=0.6×0.6=0.36h-1,,三、表觀分布容積（apparent volume of distribution)（一） 定義：在藥物充分分布的假設(shè)前提下，體內(nèi)全部藥物按血漿同樣的濃度溶解所需要的體液總?cè)莘e。,,對于靜脈注射X0為劑量，C0為血漿初始藥物濃度；,,例：將100mg藥物溶于水中若同樣體積的水中加入活性炭，而活性炭吸附了90mg藥物，則溶液中只剩下1

19、0mg藥物,,（二）表觀分布容積的單位：L、ml或L／kg、ml/kg。,,（三） V值的意義： 1 評價藥物在體內(nèi)分布的程度。 2 評價藥物在體內(nèi)的蓄積程度與毒性。,,（四）表觀分布容積的特點 1 表觀分布容積無解剖學(xué)和生理學(xué)的實際意義。 2 表觀分布容積還受用藥個體生理病理狀態(tài)的影響。,,四、 清除率（clearance)1 定義：單位時間內(nèi)藥物在清除器官中被完全清除所需的血漿容量。用Cl表示。2 Cl

20、的計算式：CL=KV,,3 CL的單位：體積/時間ml／h 、 ml／min 、L／h。4 CL具有加和性： CL=KV＝KeV十KbV+ KbiV +… CLr=KeV CLb=KbV CL=CLr+CLnr,,5 CL的特點：（1）CL為綜合參數(shù)，非基本參數(shù)；（2）CL有明確的生理學(xué)意義。,,五、血藥

21、濃度－時間曲線下面積AUC (area under curve)1 概念：2 意義：可以反應(yīng)藥物吸收總量的大小，,,,3 AUC的單位： 濃度乘時間 劑量×時間/體積,,4 AUC的計算（1）積分法靜脈注射：血管外給藥：,,（2）梯形法(trapezoidal rule)在參數(shù)未知時，采用實驗數(shù)據(jù)可計算出AUC。 AUC0→∞= AUC 0→tn+ AUC tn → ∞,,將血藥濃度

22、時間圖分成幾個梯形，計算每個梯形面積，然后相加得AUC0→∞。其一般通式可寫成,,Ctn 是末端時間的血藥濃度。AUC0→∞= AUC 0→tn+ AUC tn → ∞,藥物動力學(xué)基礎(chǔ)理論總結(jié),了解藥動學(xué)產(chǎn)生發(fā)展的原因；掌握血藥濃度與藥理作用的關(guān)系；掌握藥物動力學(xué)的定義；熟悉藥動學(xué)的研究內(nèi)容；,,掌握藥物ADME過程及消除、處置的定義；掌握藥物動力學(xué)一級（線性）速度過程；熟悉常用的藥物動力學(xué)模型；掌握隔室的定義、劃分依