磺酸鈉葛根素的合成及其相關(guān)理化性質(zhì)的研究.pdf

1、本文以在心血管疾病方面有較好療效的天然藥物葛根素為研究對象，根據(jù)磺酸鈉的合成方法對葛根素進行結(jié)構(gòu)修飾，改善其溶解性能等理化性質(zhì)，從根本上解決葛根素因溶解性能差而導(dǎo)致的生物利用度低的問題，并對其晶型進行了初步的研究，為篩選出藥效較好的晶型提供參考。同時，通過開展本課題研究，可以將重慶的葛根資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟優(yōu)勢，促進重慶市的社會經(jīng)濟發(fā)展。 針對葛根素溶解性能差，口服生物利用度小，臨床應(yīng)用受到限制的缺點，利用磺酸鈉合成方法的理論基礎(chǔ)

2、，分兩步進行了磺化和成鹽反應(yīng)，完成了對葛根素的結(jié)構(gòu)修飾；采用TLC、硅膠柱層析等技術(shù)，完成產(chǎn)物的分離純化；所得衍生物經(jīng)U.V、LR.、1HNMR、13CNMR、元素分析等波譜學(xué)方法綜合結(jié)構(gòu)解析，確認衍生物為未見文獻報導(dǎo)的新化合物。 以產(chǎn)物收率為考察目標，對磺化反應(yīng)采用正交設(shè)計和溫度的單因素試驗設(shè)計得到最佳合成工藝為：反應(yīng)溫度為40℃，持續(xù)反應(yīng)1h，原料葛根素與與濃硫酸的摩爾比為1：50。反應(yīng)后對所得產(chǎn)物，采用硅膠柱層析和TLc完

3、成分離純化，并對分離純化條件進行了考察。 衍生物的理化性質(zhì)研究結(jié)果顯示：由于在分子結(jié)構(gòu)中4’位的兩個鄰位各引入了一個磺酸鈉，衍生物的熔點為183.2±1.5℃，較葛根素有所降低；衍生物的醇溶性較葛根素降低較多(在甲醇、無水乙醇、正丁醇中較葛根素分別降低了85.4％、97.8％和99.6％，但在乙酸乙脂中提高2.9倍)，而水溶性較葛根素增大很多(為葛根素的159.2倍)；衍生物pKa值7.72呈弱堿性，符合藥物化合物的基本性質(zhì)；衍

4、生物的油/水分配系數(shù)(P值)較小，說明其水溶性優(yōu)于醇溶性，根據(jù)P值變化趨勢可知，通過調(diào)節(jié)pH可以適當(dāng)改變藥物的分配行為；衍生物在實驗條件下穩(wěn)定性較葛根素差，主要原因是衍生物易吸收空氣中的水分而潮解，建議密封保存；葛根素與衍生物的旋光度很相近，均為右旋，分別為0.190和O0.182，說明衍生物中還存在葡萄糖基，因為5個手性碳全部在葡萄糖基上。 對衍生物晶型進行了初步的研究，在不同的環(huán)境下結(jié)晶，得到了三種晶型，即不定型、針型和有對