基于BCL-2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設計、合成一篩選.pdf

1、軍事醫(yī)學科學院博士學位論文基于BCL2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設計、合成一篩選姓名：鄭志兵申請學位級別：博士專業(yè)：藥物化學指導教師：焦克芳李松2000.6.1壁主堡塞———主塞塑星基于BCL一2蛋白三維結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物設計、合成與篩選研究生：鄭志兵導師：焦克芳李松(軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所北京l00850)摘要，，j長期以來，人們認為腫瘤是異常細胞過度增生的疾病，因此，抑制腫瘤細胞生長一直為傳統(tǒng)抗腫瘤藥物設計的著眼點。但

2、是，基于這種機制的化療藥物在臨床上存在選擇性差、毒副作用大和易產(chǎn)生耐藥等缺點。近年來的臨床和基礎醫(yī)學研究結(jié)果證實，腫瘤發(fā)生是細胞增殖與凋亡失衡所致；腫瘤化療藥物誘導的腫瘤細胞凋亡途徑受阻為腫瘤產(chǎn)生耐藥的重要原因之一。因此，調(diào)控細胞凋亡成為當今抗腫瘤藥物設計的一個新靶點。細胞凋亡受細胞內(nèi)外多因素調(diào)控，其中bc]2基因(B淋巴細胞基因一2)及其相關蛋白是目前一致公認的細胞凋亡調(diào)節(jié)者。bc]2基因在許多腫瘤細胞都高表達，其基因產(chǎn)物BCL一2蛋

3、白阻止細胞凋亡是腫瘤發(fā)生和耐藥形成的重要原因之一。由于bcl2基因只在腫瘤細胞中高效表達，且其生物功能在正常細胞中不是絕對需要的，因此，拮抗BCL一2蛋白功能的抑制劑將可能對正常細胞沒有或只有極小的毒副作用。)本研究應用基于BCL2蛋白結(jié)構(gòu)的計算機虛擬(或模擬)藥物篩選技術(shù)，對含有～250，000個小分子化合物的ACD數(shù)據(jù)庫(Available(’hemicalDirectory)進行篩選，篩選出80個基于BCL一2蛋白結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物