DNA靶向萘并雜環(huán)抗腫瘤先導(dǎo)化合物的合成及篩選.pdf

1、本文分別由具有理想發(fā)色團(tuán)面積的苯并[c，d]吲哚—2(H)—酮和4-溴-1，8-萘酐出發(fā)合成一系列具有較大芳香π共軛體系的DNA靶向抗腫瘤先導(dǎo)化合物，并通過紫外、熒光光譜，圓二色譜，粘度測試和瓊脂糖凝膠電泳等手段對該系列化合物和DNA的結(jié)合強度和結(jié)合模式進(jìn)行了研究。本文亦合成一系列具有新型稠雜環(huán)N—氧化物結(jié)構(gòu)特征的抗腫瘤前藥。 由苯并[c，d]吲哚—2(H)—酮出發(fā)，合成了11個未見報道的新結(jié)構(gòu)衍生物。采用DFT中B3LYP/6

2、-31G基組對其立體幾何構(gòu)型進(jìn)行了全優(yōu)化。結(jié)合紫外—可見吸收光譜、熒光光譜、圓二色光譜和粘度測試，對該系列衍生物與DNA的結(jié)合強度進(jìn)行表征，以AC3為例，其與DNA結(jié)合常數(shù)Kb為1.65x105mol—1·L；綜合各種測試手段推斷，該系列化合物與DNA主要發(fā)生了嵌插結(jié)合。pBR322質(zhì)粒切斷測試表明化合物均具有一定的DNA切割性能，其中以AC3效果最佳，化合物AC1-6都能將超螺旋DNA切斷成Ⅲ型；通過不同條件下切割的實驗結(jié)果推斷，該系

3、列化合物對質(zhì)粒的切割為水解機(jī)理。體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制實驗中，具有酰胺結(jié)構(gòu)的化合物AC6對MCF—7(人體乳腺癌)的IC50值達(dá)到nM級。 由4-溴-1，8-萘酐出發(fā)合成了5個新型硫雜蒽酮衍生物，化合物結(jié)構(gòu)均通過1HNMR、TOFMS、IR手段驗證。通過紫外可見吸收光譜、圓二色光譜研究發(fā)現(xiàn)該系列衍生物與CTDNA具有較好的結(jié)合能力，根據(jù)光譜變化趨勢推斷其結(jié)合模式為部分嵌入型。瓊脂糖凝膠電泳實驗證明該系列化合物對pBR322質(zhì)粒表現(xiàn)

4、出良好的切斷效果。選用MTT法進(jìn)行體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制實驗，結(jié)果表明：化合物S3對7721(人體肝癌)細(xì)胞，化合物S5對Hela(人體宮頸癌)細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度都達(dá)到10-8M級?；衔颯4對三種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出較好的抑制活性。 由4-溴1，8-萘酐或苊出發(fā)，設(shè)計并合成了3個具有N—氧化物結(jié)構(gòu)和較大稠雜環(huán)芳香體系特征的新母體。該類衍生物有望開發(fā)成為新型抗腫瘤生物還原劑。由于合成本類化合物的關(guān)鍵反應(yīng)步驟中副反應(yīng)較多，生成產(chǎn)物較雜，