釕(Ⅱ)多靶點抗腫瘤化合物的設計合成、熒光性質(zhì)及生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤的多致病因素決定了作用于單個靶點的藥物難以達到另滿意的療效，因此研制能夠同時作用于多個靶點的藥物是今后抗腫瘤藥物的重要發(fā)展方向。釕多吡啶類抗腫瘤化合物因其水溶性好、毒性低、優(yōu)良的光物理性質(zhì)等優(yōu)點受到廣泛關注。本文應用基于結構的藥物設計方法，設計合成并表征了一系列單分子多靶點釕基抗腫瘤化合物，并對所合成的化合物進行了水解、光學性質(zhì)、與DNA的相互作用方式、體外生物活性篩選、化合物在腫瘤細胞中的分布以及化合物的光致活性氧的產(chǎn)生等研究

2、。本課題主要包括以下幾個部分。
　　第一章簡要介紹了本課題的理論基礎和分子靶向藥物及釕多吡啶配合物在抗腫瘤領域的研究進展。
　　第二章以單齒 EGFR抑制劑4-苯胺基喹唑啉衍生物和二價金屬釕多吡啶配合物為結構單元，設計合成并表征了5種兼具EGFR抑制活性和細胞毒性的目標化合物。選取含有離去基團的化合物K1-K4，應用紫外–可見吸收光譜和高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用技術（HPLC-MS）研究了它們的水解性質(zhì)，結果表明，目標化合物在P

3、BS緩沖液中能夠快速水解。利用電子光譜、CD光譜法、熒光染料競爭法等手段研究了目標化合物與ct DNA分子的相互作用，表明化合物均與DNA有很強的小溝結合和較強的嵌插結合，表明了DNA很可能是這類化合物的潛在抗腫瘤靶標之一。
　　采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）、四甲基噻唑藍（MTT）法、流式細胞術和激光共聚焦顯微成像技術研究了化合物 EGFR抑制活性、抗腫瘤細胞活性，采用共聚焦成像和流式細胞術研究了其中一種活性較好的化合物誘導