新型有機錫、芳基釕抗腫瘤化合物的設(shè)計與合成.pdf

1、有機金屬化合物既有無機金屬原子的未成對電子多、價態(tài)多變、電子授受能力好的特性，又有有機化合物的結(jié)構(gòu)易于修飾、裁剪，空間構(gòu)型多變的特點，因此，可以根據(jù)實際需要調(diào)整其理化性質(zhì)、分子大小、空間構(gòu)象等，使其具有一定的電荷排布和立體構(gòu)型，廣泛地應(yīng)用于催化、醫(yī)藥、材料等多個領(lǐng)域。隨著對順鉑在臨床應(yīng)用中的優(yōu)異表現(xiàn)及其顯現(xiàn)出的固有缺陷的認(rèn)識，其它有機金屬化合物的研究引起了醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注，逐漸發(fā)展成為抗腫瘤藥物研究的一個新興領(lǐng)域。
　　本文以

2、一系列二烴基錫和芳基釕為基礎(chǔ)，通過與不同類型的有機配體反應(yīng)合成了具有不同結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的有機錫和有機釕化合物。第一類：?；吝蛲?氟代苯甲酸二丁基錫化合物，其錫：?；吝蛲悍郊姿?1:1:1，通式為[Bu2Sn(A)(L)]（a）;第二類：酰基吡唑酮芳基釕化合物，其芳基釕：酰基吡唑酮=1:1，通式為[Ru(η6-cymene)(A)Cl]（b）;第三類：二酮苯腙有機錫類化合物,其錫：二酮苯腙=1:1，通式為[R2Sn(N)]（c）。以

3、上三類化合物均經(jīng)元素分析，F(xiàn)T-IR，核磁共振譜進(jìn)行表征，部分通過單晶 X－衍射分析對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析確證。
　　三類金屬有機化合物中，a和c類為二烴基錫化合物，b類為芳基釕化合物。a類為混配型的化合物，組成配體的骨架類型不一樣，一個是單齒的氟代苯甲酸，一個是雙齒的?；吝蛲潴w，除化合物1-H是六配位的二聚體結(jié)構(gòu)外，其它化合物多是五配位扭曲的三角雙錐單分子結(jié)構(gòu)；b類化合物中的芳基釕原子中心由芳烴環(huán)平面和一個氯原子、兩個氧原子構(gòu)成一

4、個“鋼琴凳”狀的偽八面體構(gòu)象；c類化合物多是六配位的，通過四元環(huán)Sn2O2中心形成對稱的二聚體結(jié)構(gòu)。
　　以順鉑為對照，分別考察了a類化合物對人宮頸癌細(xì)胞系Hela,人鼻咽癌細(xì)胞系KB和人正常腎上皮細(xì)胞系293T以及b,c類化合物對Hela,KB和人肝癌HepG2細(xì)胞系的抗腫瘤活性。觀察各個化合物在相應(yīng)濃度下對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制率，結(jié)果顯示：a類化合物對所作用細(xì)胞株的IC50值依次是0.05-0.31,0.29-0.54,0.03

5、-0.33μM;b類化合物對所作用細(xì)胞株的IC50值依次是27.85-285.40,25.20-224.94和32.78-235.87μM;c類化合物對所作用細(xì)胞株的IC50值依次是0.34-93.72,0.22-25.32和1.71-117.83μM?；跀?shù)據(jù)分析，可能的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系歸納如下：（1）有機金屬化合物中，金屬類型對化合物毒性有顯著的影響。a類有機錫化合物與b類芳基釕化合物的配體類型相似，但前者普遍比后者對腫瘤細(xì)胞的毒性大

6、，有的甚至高出數(shù)千倍；（2）烷基基團 R對有機錫化合物毒性有較大影響。從c類化合物的IC50值可以看出，錫原子上連接的烷基基團對毒性影響順序為nBu>Ph>Oct≥Et>Me；（3）a類化合物對Hela，KB和293T三種細(xì)胞具有相對選擇性。對Hela細(xì)胞的毒性強于KB細(xì)胞，但大多低于正常細(xì)胞293T；（4）c類化合物對KB細(xì)胞的毒性大于Hela細(xì)胞，二者均高于HepG2。
　　以體外腫瘤增殖抑制作用較強的化合物1-B,3-E,3

7、-F,3-H,3-J以及作用較弱的2-B,2-G為研究對象，利用細(xì)胞凋亡實驗研究這些化合物在細(xì)胞凋亡壞死過程中的作用。結(jié)果顯示：化合物3-E,3-F,3-H和3-J對KB細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用較強，其中，化合物3-F在2.5μM濃度下作用48 h后處于早期凋亡的百分比達(dá)到67.2％，總的凋亡率接近90％；化合物1-B對Hela細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用較弱，2.5μM濃度下作用24 h后，總的凋亡率為21.7％，但仍高于順鉑；化合物2-B和2-G對