多靶點(diǎn)有機(jī)金屬芳環(huán)釕基抗腫瘤化合物的合成及性質(zhì)研究.pdf

1、癌又稱為惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。目前部分應(yīng)用于治療惡性腫瘤的臨床化學(xué)藥物的毒副作用大、水溶性差等局限性影響了其應(yīng)用效果。因此高效低毒的新型抗腫瘤藥物是未來(lái)發(fā)展的方向。同時(shí)，由于惡性腫瘤的發(fā)病因素較復(fù)雜，單靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物難以將其治愈。因此多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的研究將是未來(lái)抗腫瘤藥物研究的主要發(fā)展方向。另一方面，基于分子生物學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)的高通量篩選和計(jì)算機(jī)模擬篩選是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能大大縮減新藥研發(fā)的周期。基于以上內(nèi)容我

2、們?cè)O(shè)計(jì)合成了8個(gè)具有EGFR抑制活性的配體，并從中選取4個(gè)具有配位功能的配體合成了五個(gè)能同時(shí)作用于酪氨酸蛋白激酶和DNA的單分子多靶點(diǎn)有機(jī)金屬芳環(huán)釕基抗腫瘤化合物。并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行水解、體外生物活性和計(jì)算機(jī)模擬篩選等方面的研究。研究成果主要包括以下幾個(gè)方面：
　　(1)4-苯胺基喹唑啉為母體，設(shè)計(jì)合成了8個(gè)EGFR抑制劑，并從中選取適合與釕配位的4個(gè)抑制劑作為配體，合成了5個(gè)單分子多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物。并對(duì)其進(jìn)行了1H NMR

3、、13C NMR、ESI-MS、元素分析、X-射線單晶衍射等一系列表征。
　　(2)對(duì)所合成的8個(gè)EGFR抑制劑，我們采用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）對(duì)其EGFR抑制活性進(jìn)行測(cè)定。采用MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽）法測(cè)定抑制劑對(duì)五種細(xì)胞株：A431（表皮癌細(xì)胞）、A549（肺癌細(xì)胞）、Hela（宮頸癌細(xì)胞）、MCF-7（乳腺癌細(xì)胞）和 PC-3（前列腺癌細(xì)胞）的抑制活性。實(shí)驗(yàn)表明所合成的8個(gè)EG

4、FR抑制劑均有良好的激酶抑制活性和細(xì)胞殖抑制活性。
　　(3)對(duì)所合成的5個(gè)多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物，我們采用紫外可見(jiàn)吸收光譜、高效液相色譜和質(zhì)譜對(duì)化合物的水解性質(zhì)及水解產(chǎn)物進(jìn)行研究。采用ELISA對(duì)化合物EGFR抑制活性進(jìn)行測(cè)定。采用MTT法測(cè)定化合物對(duì)五種細(xì)胞系：A431、A549、Hela、MCF-7和 PC-3的抑制活性。采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)化合物W3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力進(jìn)行測(cè)定。采用飛行時(shí)間-二次離子質(zhì)譜對(duì)化合物W1、W2和W3在細(xì)胞