新型巰基丁二酸類(lèi)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的合成、體外活性篩選.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類(lèi)自然界中進(jìn)化高度保守，依賴Zn2+、Ca2+的蛋白水解酶，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的所有成份幾乎都能被其降解，并可與細(xì)胞外微環(huán)境中的多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子相互作用，在創(chuàng)傷愈合、骨吸收、懷孕、分娩以及乳腺萎縮等與組織重塑有關(guān)的生理過(guò)程中發(fā)揮作用。另外在許多疾病中，如關(guān)節(jié)炎、胃炎潰瘍病、動(dòng)脈粥樣硬化、牙周疾病、心肌梗死、阿爾茨海默病、肝硬化、惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移和促血管生成活動(dòng)中等以細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度破壞為主要特征的

2、病理過(guò)程中，MMPs也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自1980年，Litotta等首次發(fā)現(xiàn)基底膜(basement membrane，BM)的膠原降解過(guò)程與與腫瘤轉(zhuǎn)移潛力相互關(guān)聯(lián)之后， MMPs迅速成為研究的熱點(diǎn)，并推動(dòng)抗腫瘤治療藥物-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的發(fā)展。MMPs參與在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移、腫瘤發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤的血管形成等多個(gè)環(huán)節(jié)，因此有效控制惡性腫瘤，可以通過(guò)選擇性抑制MMPs的表達(dá)和活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。故合成高效，高選擇性，高生物利用度的MM

3、PIs有廣泛的應(yīng)用前景。
　　MMPIs結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是，結(jié)構(gòu)中均含鋅離子絡(luò)合基團(tuán)(ZBG)，如異羥肟酸、硫醇、磷酸類(lèi)型等;大的疏水基團(tuán)P1'，與MMPs中S1'疏水腔結(jié)合，是MMPIs具有選擇性的基礎(chǔ);氫鍵受體，如磺?；?、-O、膦酰基、-S、丙二?；?、=O等。新型的MMPIs抑制劑，主要是對(duì)含雜原子基團(tuán)的P1'區(qū)域進(jìn)行修飾。苯并噻唑是一種獨(dú)特的骨架具有強(qiáng)有力的抗癌母核，研究發(fā)現(xiàn)[9]含苯并噻唑核的藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有特異性殺傷作用，

4、加之其低毒、不污染環(huán)境、高效、多樣的結(jié)構(gòu)變化等特點(diǎn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用與抗腫瘤藥物研究。
　　本文基于MMP三維結(jié)構(gòu)活性位點(diǎn)的分析、藥物結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)(SBDD)、傳統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系(SAR)和苯并噻唑的生物活性，本文研究設(shè)計(jì)合成了一系列2-氨基6-取代苯并噻唑?yàn)镻1'疏水基團(tuán)，巰基與羰基為ZBG的巰基丁二酸衍生物16個(gè)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由IR、1H NMR、ESI-MS確認(rèn)，均為新化合物;并做初步體外活性測(cè)定（對(duì)人白血病細(xì)胞K562的抑制率、對(duì)基質(zhì)金

5、屬蛋白酶的抑制），其中B1[2-巰基-N1-（6-氯苯并噻唑-2-）-N4-(苯基)-丁二酰胺]顯示出對(duì)K562細(xì)胞較好的抑制效果，(IC50=16.16uM)而5-FU(IC50=54.0uM)，D2表現(xiàn)出較弱抑制效果。體外抑制明膠酶實(shí)驗(yàn)顯示B4[2-巰基-N1-（6-氯苯并噻唑-2-）-N4-(4-甲氧基苯基)-丁二酰胺]，C2[2-巰基-N1-（6-甲基苯并噻唑-2-）-N4-(對(duì)氯苯基)-丁二酰胺]有較強(qiáng)的明膠酶抑制活性，而C1