基質(zhì)金屬蛋白酶-7抑制劑選擇性的分子對(duì)接研究.pdf

1、含鋅蛋白酶是一類含有鋅的蛋白水解酶，這類金屬蛋白水解酶的功能一般依賴于酶催化域中的催化鋅，通常為離子狀態(tài)的二價(jià)鋅。他們參與生物內(nèi)多種物質(zhì)的代謝活動(dòng)，間接地影響到生物體內(nèi)的機(jī)體組織和骨骼等的生理功能，含鋅蛋白酶的紊亂容易導(dǎo)致多種常見疾病的發(fā)生，如癌癥、高血壓以及關(guān)節(jié)炎等。金屬蛋白酶與其他蛋白酶，如絲氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶等蛋白酶最大的不同，就在于活性區(qū)域包含1個(gè)或者2個(gè)金屬離子，其中，含有二價(jià)鋅離子的最多。金屬離子的作用是活化水分子，

2、使后者親核攻擊肽鍵的羰基。
　　本研究運(yùn)用理論計(jì)算的方法來預(yù)測大分子酶與抑制劑小分子之間的相互作用被廣泛的應(yīng)用于含鋅金屬蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)上。理論計(jì)算在研究大分子酶與抑制劑小分子之間相互作用時(shí)可以達(dá)到原子水平甚至是電子水平上，它能夠夠直接獲取大分子酶在催化反應(yīng)中的相關(guān)信息，從而對(duì)設(shè)計(jì)抑制劑小分子具有重要的意義。結(jié)構(gòu)表明在已發(fā)現(xiàn)的MMP家族成員中不是所有的成員都可以成為抗癌藥物靶酶，只有MMP-1、MMP-2以及MMP-7可以作為有

3、效的抗癌藥物靶酶，其中MMP-7在結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了過度表達(dá)。所以，MMP-7的抑制是非常有必要的一種控制腫瘤細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)移的手段。本文設(shè)計(jì)了三個(gè)系列硝基類抑制劑化合物，并對(duì)三個(gè)系列化合物進(jìn)行了分子對(duì)接研究，考查側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的變化對(duì)選擇性的影響。此外對(duì)系列1化合物的四個(gè)小分子1a到1d分別對(duì)MMP-1和MMP-7進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)測試，對(duì)系列2化合物的四個(gè)小分子2a到2d與MMP-7進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)測試。分子對(duì)接與動(dòng)力學(xué)測試結(jié)果表明雖然