I類新藥艾普拉唑的臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、Ⅰ類新藥艾普拉唑是麗珠制藥公司研發(fā)的新一代強(qiáng)效質(zhì)子泵抑制劑,它是治療胃腸道相關(guān)疾病的抑酸劑。本文是研究艾普拉唑的測(cè)定方法、艾普拉唑代謝產(chǎn)物、艾普拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)以及抗幽門螺桿菌三聯(lián)用藥方案對(duì)艾普拉唑和克拉紅霉素藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響等四個(gè)方面。目的:建立快速、靈敏的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定人血漿中的艾普拉唑及其代謝產(chǎn)物,用于受試者口服艾普拉唑后的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　方法:選用Thermo HyPURITYC18柱,流動(dòng)相為10mM

2、甲酸胺水溶液:乙腈(50:50),柱溫30度,三重四極桿質(zhì)譜以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)的離子:艾普拉唑m/z367.2→184.0;艾普拉唑砜:m/z:383.3→184.1;艾普拉唑硫醚:m/z:351.2→168.1;內(nèi)標(biāo)奧美拉唑:m/z:346.2→198.0。12名健康受試者分別口服5mg的艾普拉唑腸溶片在0-48h采血,用建立的LC-MS/MS方法檢測(cè)其體內(nèi)艾普拉唑及其兩個(gè)代謝產(chǎn)物的血藥濃度。
　　結(jié)果:其線性范圍艾

3、普拉唑?yàn)?.23-2400.00 ng/mL;艾普拉唑砜為0.05-105.00 ng/mL;艾普拉唑硫醚為0.06-45.00 ng/mL。LLOQ分別為0.23、0.05和0.06ng/ml。結(jié)論:該方法靈敏度高,實(shí)用性強(qiáng),適用于臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究。目的:利用LC-MS/MS和LC-NMR鑒定口服艾普拉唑在人尿中的四種代謝產(chǎn)物方法:尿樣在被Na2CO3溶液(1 mol/L)堿化后,加入適量二氯甲烷以及0.05 mol/L的醋酸銨緩沖

4、溶液進(jìn)行萃取。選用伊利特C18柱,流動(dòng)相為甲醇:0.05MNH4AC水溶液,Agilent 1200色譜系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:通過HPLC-MS/MS以及HPLC-NMR實(shí)驗(yàn)鑒定了健康受試者服用艾普拉唑后尿液中的代謝產(chǎn)物M1-M4。4個(gè)代謝產(chǎn)物均為艾普拉唑的醚化產(chǎn)物,艾普拉唑硫醚,12-羥基艾普拉唑硫醚,11,12-二羥基硫醚和艾普拉唑硫醚A。由此,我們推斷4個(gè)代謝產(chǎn)物的代謝途徑為:艾普拉唑首先被代謝酶還原成艾普拉唑硫醚(M1),艾普拉唑

5、硫醚(M1)接著被還原成艾普拉唑硫醚A(M4)以及發(fā)生羥基化反應(yīng)生成12-羥基艾普拉唑硫醚(M2),12-羥基艾普拉唑硫醚(M2)再次發(fā)生羥基化反應(yīng)生成11,12-二羥基艾普拉唑硫醚(M3)。此外,在尿液中未檢測(cè)到原料藥、砜化產(chǎn)物以及去甲基化和羥基化的產(chǎn)物。
　　目的:本試驗(yàn)是研究新型質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑在健康中國(guó)受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)以及和代謝酶CYP3A5和CYP2C19的基因多態(tài)性。
　　方法:在202名健康中國(guó)受試者中

6、篩選CYP3A5*3基因型,根據(jù)他們的CYP3A5和CYP2C19基因型有21名成年男子入選參加本實(shí)驗(yàn)。在服用單劑量艾普拉唑后利用LC-MS/MS檢測(cè)艾普拉唑和代謝產(chǎn)物在血漿中的血藥濃度。
　　結(jié)果:在CYP2C19野生純合子及突變雜合子中即所有的受試者中,艾普拉唑和艾普拉唑砜的主要代謝參數(shù)在3組CYP3A5基因型中顯著變化。雖然CYP3A5高表達(dá)(CYP3A5*1/*1)顯示比低表達(dá)(CYP3A5*1/*3)較高的清除率,但是無

7、表達(dá)(CYP3A5*3/*3)在3組不同基因型中有最高的清除率。根據(jù)這一結(jié)果,可以認(rèn)為CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3,代謝艾普拉唑的能力分別為中、低、高。這一結(jié)果提示我們CYP3A5酶活性與艾普拉唑的代謝無關(guān)。假如在3組基因型中,CYP3A5基因型-表型與總CYP3A酶活性沒有我們預(yù)期的相關(guān)性,我們就不能用CYP3A5基因型代表總的CYP3A活性。從而得出結(jié)論本試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)CYP3A5于艾普拉唑的

8、代謝有相關(guān)性。
　　目的:三聯(lián)用藥方案中多劑量艾普拉唑和非聯(lián)用方案中多劑量艾普拉唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異的研究
　　方法:本研究為自身前后對(duì)照、雙周期、雙交叉實(shí)驗(yàn)。第一階段連續(xù)服用艾普拉唑5mg Bid×6天。第一天和第七天抽取服藥后0,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,48和72小時(shí)的5 ml血樣(采用靜脈留滯針)和收集服藥后0-24小時(shí)分段尿。一周洗脫期后開始第二階段連續(xù)服用克拉霉素500 mg Bid+阿

9、莫西林1g Bid+消旋艾普拉唑5 mg Bid三聯(lián)用藥×6天。抽取相同時(shí)間點(diǎn)8 ml血樣(采用靜脈留滯針)。兩組受試者經(jīng)洗脫期后交換服藥方式,采集相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度。采用HPLC-MS/MS法測(cè)定給藥后不同時(shí)間艾普拉唑血藥濃度,利用DAS Ver2.0計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果:三聯(lián)用藥組艾普拉唑在吸收速度和吸收量上均較單劑量艾普拉唑組降低,代謝產(chǎn)物之一艾普拉唑砜在吸收速度和吸收量上均較單劑量艾普拉唑組降低,而代