雙靶向納米金棒的制備及其在腫瘤治療中的研究.pdf

1、惡性腫瘤(癌癥)是嚴(yán)重威脅人類健康的第二大疾病,其治愈率低、死亡率高,據(jù)世界衛(wèi)生組織全球癌癥報(bào)告顯示:在2008年,近1200萬(wàn)癌癥患者中有760萬(wàn)死亡,癌癥導(dǎo)致的死亡在全球占總死亡人數(shù)的13％左右。我國(guó)癌癥發(fā)生率目前正處于快速上升期,在我國(guó)每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬(wàn),死亡近180萬(wàn)人。主要致病因素有病毒感染(EB病毒,乙肝病毒和人乳頭狀瘤病毒)、細(xì)菌感染(幽門螺桿菌)、致癌物質(zhì)、紫外線輻射(UV)和基因突變等。在中國(guó),乳腺癌作為目前的

2、高發(fā)癌癥,是發(fā)生在乳房腺上皮組織并且嚴(yán)重影響甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。目前臨床上多采用的常規(guī)治療方法如放療、化療和手術(shù)治療等。雖然這些方法在很大程度上緩解了病痛,但這些方法均存在很大的局限性,并且晚期轉(zhuǎn)移率高,愈后多不佳,其療效難以進(jìn)一步提高。因此,新的治療方法成為了臨床癌癥防治面臨的重要課題。
　　近十幾年來(lái),負(fù)載化療藥物的功能納米載體材料已成為臨床癌癥防治的研究熱點(diǎn)之一,利用功能納米載體負(fù)載化療藥物,在減少藥物對(duì)非靶

3、點(diǎn)部位毒副作用的同時(shí),盡可能降低藥物治療劑量以及減少給藥次數(shù),從而提高藥物療效,為腫瘤臨床治療帶來(lái)新的希望。將化療藥物包裹進(jìn)功能納米載體我們稱之為納米醫(yī)藥,是目前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一。與傳統(tǒng)藥物載體相比,納米藥物載體具有體內(nèi)穩(wěn)定、生物兼容性好、免疫原性低、易體內(nèi)降解和低細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn),據(jù)已知的報(bào)道納米醫(yī)藥已在多種腫瘤治療中展現(xiàn)出令人可喜的療效。
　　近年有大量研究顯示:納米金棒(Gold nanorods,GNRs)具有良好的光

4、學(xué)特性,在很窄的光譜帶寬下具有更高的等離子體共振強(qiáng)度,同時(shí)納米金棒的紫外吸收光譜以及熒光光譜都與其長(zhǎng)徑比有關(guān)。納米金棒的獨(dú)特的光譜特征和各項(xiàng)特異性現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于抗體特異識(shí)別、納米材料組裝、腫瘤成像和DNA分析等領(lǐng)域。與其他金屬材料相比,納米金棒(Gold nanorods,GNRs)在腫瘤光熱治療方面有著更強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì),因此,集合化學(xué)合成、納米制備及納米金棒的優(yōu)良特性并設(shè)計(jì)制備具有特異性靶向的金棒納米體系對(duì)上述提到乳腺癌的早期診斷

5、治療具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
　　本研究主要利用納米金棒(Gold nanorods,GNRs)的光學(xué)快速溫度響應(yīng)特性,將納米金棒與化療藥物阿霉素(DOX)包裹進(jìn)溫敏脂質(zhì)體內(nèi),然后將巰基化的HER2抗體連接到包裹化療藥物和納米金棒的溫敏脂質(zhì)體上進(jìn)行靶向修飾,從而獲得了既具有HER2受體靶向同時(shí)具有選擇性溫控殺傷腫瘤細(xì)胞的雙靶向納米金棒載藥體系。
　　研究結(jié)果顯示,納米金棒自身具有很強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)化效應(yīng)(在特定激光波長(zhǎng)刺激下溫度在較短

6、的時(shí)間內(nèi)可以迅速升高5-10℃),并且不同長(zhǎng)徑比的納米金棒其光熱效應(yīng)也有所不同(光熱效應(yīng)的主要原因是納米金棒在特定波長(zhǎng)的激光照射下會(huì)因?yàn)槠褡饔脤⒐饽苻D(zhuǎn)化為熱能),同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)納米金棒自身具有對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用(納米金棒對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性相比對(duì)普通細(xì)胞細(xì)胞毒性高約15％)。目前臨床化療所急需解決的問題是如何降低藥物的毒副作用和提高藥物濃度及藥物的瘤內(nèi)富集,同時(shí)也是我們現(xiàn)在研究的難點(diǎn),因此我們可以通過合成并制備納米金棒與化療

7、藥物結(jié)合的復(fù)合載體來(lái)解決這一難題。運(yùn)用本實(shí)驗(yàn)室已合成的溫敏高分子將納米金棒和化療藥物進(jìn)行包裹,在特定的激發(fā)波長(zhǎng)刺激下納米金棒將光能轉(zhuǎn)化為熱能,溫度的升高使溫敏高分子從親水性向疏水性轉(zhuǎn)變,其形態(tài)逐漸塌縮,從而將溫敏脂質(zhì)體內(nèi)的阿霉素釋放。在此基礎(chǔ)之上我們還對(duì)納米金棒聯(lián)合藥物的復(fù)合載體進(jìn)行了表面修飾,在其表面連接巰基化修飾的HER-2抗體用來(lái)特異性的靶向具有高表達(dá)HER-2抗原的腫瘤細(xì)胞,從而增強(qiáng)了納米金棒藥物復(fù)合載體對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異靶向性,