利用在線分析方法考察MCC粉體性質對擠出滾圓技術的影響.pdf

1、本文應用先進的制備及檢測手段對整個擠出滾圓(Extrusion-spheronization)制丸過程(包括干粉混合、軟材制備、擠出滾圓及應用舉例)進行了系統(tǒng)而深入地研究，并著重分析了MCC在其中的作用和影響。 “干粉混合”應用過程分析技術(Process analytical technology，PAT)在線檢測微晶纖維素(MCC)/乳糖兩組分干粉混合狀態(tài)，借助多元數(shù)據(jù)分析手段對獲得的NIR光譜數(shù)據(jù)進行定性分析和定量預測，比

2、較ComprecelM101/乳糖與M102/乳糖的混合終點及混合均勻度。實驗中選擇MCC的近紅外(NIR)光譜特征峰對應波長1904nm作為在線檢測波長，結果表明M101/乳糖與M102/乳糖相比達到均勻混合的速度更慢，MCC在兩組分中含量越大(10％-50％范圍內(nèi))，到達混合終點的時間越長。相關性研究顯示，M101/乳糖的混合終點與M101在混合物中的含量呈顯著正相關，而M102/乳糖的混合終點則與其混合均勻度呈顯著負相關，以上結論

3、均可通過兩種MCC的粒徑和流動性的差別來解釋。對30％MCC/乳糖混合的取樣分析進一步驗證了NIR在線檢測結果，并揭示出兩組分的實際混合行為。結果表明，此在線檢測方法準確可靠，可在線監(jiān)控混合終點。 為消除來源不同對MCC性質造成的影響，本研究使用同批制備的七個粒徑級的MCC-A～F和M101，分別對其粉體性質及軟材流變學性質進行了考察。結果表明，粒徑對于MCC粉末的絕大部分性質都有影響。隨著MCC粒徑的減小，粒度分布、密度和結晶

4、度增大，可壓性及流動性降低，粉體學和形態(tài)學性質也存在一定的變化規(guī)律。流變學研究中發(fā)現(xiàn)，七種MCC達到最大扭力的加液量相近，MCC-E的最大扭力顯著低于其他MCC，而M101和MCC-F的最大扭力則顯著高于其他MCC。統(tǒng)計分析顯示最大扭力與高壓體積和比表面積具有顯著相關性，并且本研究首次證明了小孔洞對成球性輔料MCC應用的影響。 將上述一系列同源MCC/乳糖(3：7)混合物應用擠出滾圓方法制備微丸，測定微丸的相關性質，并結合統(tǒng)計分

5、析方法進行相關性考察。研究發(fā)現(xiàn)MCC的擠出滾圓行為(W710μm、Ws)受其物理性質影響顯著；微丸的粒度分布、粉碎強度、脆碎度和形狀均與最大扭力(及MCC粉末的相關性質)具有顯著相關性，最大扭力越大，獲得的微丸粒度分布越窄，微丸的硬度越大，且越趨近于球形。此外，MCC在處方中的含量和需水量對微丸性質都有一定的影響。 本文初步研制了pH、時間及酶依賴型結腸定位包衣微丸，采用擠出滾圓法制備含5-氨基水楊酸(5-ASA)和果膠鈣的丸芯

6、，確定果膠鈣在處方中的最佳含量為18％(w/w)。將5-ASA果膠鈣丸芯由內(nèi)至外分別包裹溶脹層、乙基纖維素(EC)層和腸溶衣層，包衣微丸的體外釋藥曲線表明，溶脹層與EC層的增重對微丸中藥物的釋放行為影響顯著，最佳增重分別為12％和10％(w/w)。體外釋放曲線表明，此包衣微丸的環(huán)境適應強，能夠實現(xiàn)藥物的結腸定位釋放。 不同于對某一藥物及其制劑的開發(fā)研制，本研究屬于處方前基礎研究，通過對擠出滾圓法制備微丸的工藝全過程進行深入地理解