幾種非離子表面活性劑對P-糖蛋白功能的影響考察.pdf

1、隨著P-糖蛋白(P-glycoprotein，“P-gp”)研究的開展和深入，其功能活性以及抑制劑研究成為了國際生物藥劑學領域研究的熱點，研究方法的建立和改進勢在必行。通過P-gp功能調控，對藥物吸收與處置過程進行有目的的影響，以提高藥物臨床應用的有效性與安全性，成為生物藥劑學與藥動學研究的重要任務。本項目的目的是建立P-gp功能調控的研究平臺、并用于P-gp抑制劑初步篩選。 P-gp功能研究常采用藥物吸收的研究模型進行，主要方

2、法可以歸結為體內和體外兩大類。體外方法最常用的有擴散池法、單層細胞模型法、翻轉腸囊法以及單向灌流法。體內方法主要應用的有insitu和invivo的方法。 研究工作首先以擴散池法考察了經典的P-gp抑制劑維拉帕米(C=20mmol·1-1)對若丹明123轉運的影響，結果顯示，維拉帕米能夠顯著提高若丹明123(Rhodamine123)的吸收，并且明顯抑制若丹明123分泌方向的轉運，表明了擴散池作為實驗研究手段的可行性。

3、利用建立的擴散池方法，對TransutolP作為P-gp抑制劑進行考察，在考察的一系列濃度(0.05％-20％)中，TransutolP在回腸對若丹明123無論是在吸收方向，還是在分泌方向上均無顯著影響。 利用建立的擴散池方法，對Gelucire44/14作為P-gp抑制劑進行考察，在考察的所有的濃度(0.01％-10％)下，在回腸中，濃度為0.01％時，對若丹明123的轉運沒有顯著影響。利用建立的擴散池方法，對Labrasol

4、作為P-gp抑制劑進行考察，在回腸中，考察的一系列濃度(0.025％-20％)時，均能在分泌方向上抑制若丹明123的轉運。 擴散池法考察結果初步表明，Labrasol可作為P-gp抑制劑進行進一步的考察。 為了排除旁細胞轉運對實驗結果造成的影響，考察了非P-gp底物熒光黃(LuciferYellow)，一個經典的旁細胞轉運的藥物，在Labrasol作用下的轉運行為。結果表明，在回腸和結腸中，0.075％的Labrasol

5、對熒光黃的轉運沒有顯著影響。 在擴散池法考察的基礎上，選擇常用的P-gp抑制劑維拉帕米作為陽性對照藥物對insitu方法的可行性進行考察。結果表明，維拉帕米顯著提高了若丹明123在實驗考察時間內(360min)的AUC(0-360min)并延長了Tmax，與對照組相比(無維拉帕米)，若丹明123的體內吸收量增加達142.6％，證明insitu方法的可行性。 研究工作以insitu方法對Labrasol作為P-gp抑制劑進

6、行了考察。結果表明，濃度為0.075％(v:v)的Labrasol對若丹明123在回腸的吸收量以及吸收速度均沒有顯著影響；0.1％(v:v)Labrasol顯著的提高了若丹明123的AUC(0-360min)，與對照組相比(無Labrasol)，若丹明123的體內吸收增加量為40.05％，然而對吸收速度沒有顯著影響。結果支持Labrasol作為P-gp抑制劑。 研究工作證明了擴散池法和insitu方法作為P-gp抑制劑篩選的可行性