鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液有效性和安全性研究.pdf

1、本課題從動物體內(nèi)藥效、藥代和毒性方面對鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液與參比制劑楷萊進(jìn)行比較,以驗(yàn)證二者在有效性、體內(nèi)代謝過程以及安全性方面的一致性,為鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液進(jìn)行臨床試驗(yàn)以及上市開展必要的臨床前藥理毒理研究。
　　 1.動物體內(nèi)藥效學(xué)研究
　　 體內(nèi)抗人轉(zhuǎn)移卵巢癌的療效作用結(jié)果顯示,鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液與楷萊的10和20 mg·m-2劑量給藥相對腫瘤增值率均<40％,二者體內(nèi)抑癌活性相當(dāng),因此,建議鹽酸阿霉素脂質(zhì)

2、體注射液臨床給藥方案參考楷萊的用法用量。
　　 2.動物藥代動力學(xué)研究
　　 Beagle犬靜滴給藥后血藥濃度.時間曲線的測定試驗(yàn)結(jié)果顯示,鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液和參比制劑楷萊相比較,其阿霉素的主要藥代動力學(xué)參數(shù)AUC、Cmax和Tmax等均無顯著性差異,兩種制劑具有生物等效性。
　　 荷瘤小鼠體內(nèi)組織分布試驗(yàn)結(jié)果顯示,鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液與參比制劑楷萊組織分布趨勢一致,給藥后1 h即分布全身,給藥后1 h各組

3、織中的分布規(guī)律大致為:腎臟>肝臟>卵巢>心臟>肌肉>胃>脾臟>小腸>皮膚>瘤>脂肪>肺>腦,二者具有生物等效性。
　　 3.安全性研究
　　 BALB/c小鼠靜脈注射給藥急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,單次靜脈注射給予鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液和楷萊后小鼠均出現(xiàn)自主活動下降,蜷臥,豎毛,精神萎靡,震顫,甚至死亡,經(jīng)Bliss法計算,鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液小鼠靜脈注射給藥LD50為13.582 mg·kg-1,楷萊小鼠靜脈注射給藥LD5

4、0為13.283 mg·kg-1。二者基本一致。
　　 Wistar大鼠3個給藥周期重復(fù)靜脈注射給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液和楷萊毒性表現(xiàn)基本一致,均可嚴(yán)重影響動物體重增長和耗料量,藥后動物均出現(xiàn)自主活動減少,被毛無光澤,蜷臥,身體扭曲、個別動物后肢無力等癥狀,臨床指標(biāo)檢查可見骨髓抑制,WBC和骨髓象粒紅細(xì)胞比例降低,肝功指標(biāo)異常,病理學(xué)檢查可見動物胸腺和雄性動物睪丸、附睪臟器濕重降低,睪丸的生精小管內(nèi)僅見支持細(xì)