新型二氧化硅—脂質(zhì)遞藥系統(tǒng)用于口服遞送抗腫瘤藥物的研究.pdf

1、脂質(zhì)體是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的具有類似細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡。脂質(zhì)體作為藥物載體，其雙分子層可包載脂溶性藥物，內(nèi)水相可包載水溶性藥物，且生物相容性好、生物可降解、具有緩釋作用，因此脂質(zhì)體類遞藥系統(tǒng)在口服給藥方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定性較差，在胃腸道條件下藥物容易泄漏，導(dǎo)致生物利用度低?；诖?，本論文探索構(gòu)建一種具有二氧化硅-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的口服遞藥系統(tǒng)以提高脂質(zhì)體制劑的穩(wěn)定性和藥物的生物利用度，并將該口服遞藥系統(tǒng)用于抗腫瘤的初步研究

2、。
　　本文第一章對(duì)表面修飾二氧化硅的含醇脂質(zhì)體（硅-醇質(zhì)體）作為口服給藥載體的可行性進(jìn)行了探索。以具有抑瘤活性的姜黃素（難溶性）為模型藥物，采用乙醇注入法制備姜黃素醇質(zhì)體，并通過姜黃素醇質(zhì)體與正硅酸乙酯(TEOS)發(fā)生溶膠凝膠化反應(yīng)制得姜黃素硅-醇質(zhì)體。采用透射電鏡和紅外光譜觀察該載藥體系的形態(tài)結(jié)構(gòu)，結(jié)果提示醇質(zhì)體表面修飾二氧化硅成功且硅-醇質(zhì)體的形態(tài)圓整。制得的姜黃素硅-醇質(zhì)體平均粒徑為(478.5±80.3) nm，多分散系

3、數(shù)為0.285±0.042，表觀包封率均值為80.77％。
　　采用動(dòng)態(tài)透析法考察姜黃素制劑的體外釋藥情況。結(jié)果表明，與姜黃素醇質(zhì)體的易沉淀、難釋放比較，姜黃素硅-醇質(zhì)體初步表現(xiàn)為在近人工胃液條件下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在近人工腸液條件下兩種制劑均穩(wěn)步釋放。以姜黃素混懸液為對(duì)照，進(jìn)行姜黃素醇質(zhì)體、姜黃素硅-醇質(zhì)體的大鼠藥動(dòng)學(xué)研究。與姜黃素混懸劑及醇質(zhì)體相比，姜黃素硅-醇質(zhì)體口服給藥的相對(duì)生物利用度分別為1185.53％和225.56％。

4、>　　上述研究表明，含醇脂質(zhì)體表面修飾二氧化硅后可以提高制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)促進(jìn)姜黃素經(jīng)口服吸收，提高姜黃素的生物利用度，這為口服給藥納米制劑研究提供了新思路。
　　在第一章研究的基礎(chǔ)上，本文第二章探索構(gòu)建一種具有脂質(zhì)-二氧化硅-脂質(zhì)復(fù)合結(jié)構(gòu)的納米載體，作為可共載多種藥物用于抗腫瘤聯(lián)合治療的口服遞藥系統(tǒng)。以紫杉醇(P-gp底物)和環(huán)孢素(P-gp抑制劑)作為模型藥物，將紫杉醇硅-脂質(zhì)體與環(huán)孢素脂質(zhì)體在25℃下按1∶3(v/v)孵育1

5、h即可得到共載藥系統(tǒng)。采用透射電鏡、激光共聚焦成像與紅外光譜觀察該共載藥系統(tǒng)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，均提示共載藥系統(tǒng)構(gòu)建成功。共載藥系統(tǒng)的平均粒徑為(100.2±15.2) nm，多分散系數(shù)為0.251±0.018。共載藥系統(tǒng)對(duì)紫杉醇和環(huán)孢素的平均包封率分別為(90.15±2.47)％和(80.64±3.52)％。
　　采用動(dòng)態(tài)透析法考察共載藥系統(tǒng)等幾種制劑在不同釋放介質(zhì)中的釋藥情況。在近人工胃液條件下，共載藥系統(tǒng)與紫杉醇硅-脂質(zhì)體對(duì)紫杉醇的

6、釋放率低，表明硅層對(duì)紫杉醇制劑具有保護(hù)作用，有利于藥物進(jìn)入腸道吸收;在近人工腸液條件下，初步顯示了環(huán)孢素先于紫杉醇從共載藥系統(tǒng)中釋放的序貫釋放趨勢(shì)，從而有利于提高紫杉醇的口服生物利用度。
　　對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體/環(huán)孢素脂質(zhì)體混合液、共載藥系統(tǒng)進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果顯示，三種制劑的Cmax分別為163.4，298.1和543.9ng·mL-1，tmax分別為2，2和4h。與紫杉醇脂質(zhì)體相比，共載藥系統(tǒng)的相對(duì)生物利用度達(dá)4

7、05.27％，體現(xiàn)出共載紫杉醇和環(huán)孢素聯(lián)合給藥的優(yōu)勢(shì);與單一載藥脂質(zhì)體混合后相比，共載藥系統(tǒng)的相對(duì)生物利用度達(dá)266.7％，說明共載藥系統(tǒng)中環(huán)孢素與紫杉醇序貫釋放比同步給藥有一定的優(yōu)勢(shì)。
　　體內(nèi)藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，共載藥系統(tǒng)能顯著抑制荷瘤小鼠皮下瘤生長(zhǎng)，其納米載體顯示出良好的生物相容性。通過對(duì)載體安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果也表明所構(gòu)建載體在口服治療中未顯示明顯毒性，這為該系統(tǒng)的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
　　綜上所述，本文構(gòu)建的新型二氧化