基于二氧化硅的藥物控釋體系制備與性能研究.pdf

1、化療是治療腫瘤的主要手段。然而，單純的化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏選擇性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞攝入藥物效率低，同時(shí)也會(huì)對(duì)正常組織和細(xì)胞造成損傷。將藥物包封在納米載體中，實(shí)施靶向定位給藥，可有效降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用，提高化療療效。介孔二氧化硅因具有大比表面積、高孔容、易修飾的表面、良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)在藥物釋放領(lǐng)域備受關(guān)注。本課題構(gòu)筑了以介孔二氧化硅為載體，利用聚合物和納米顆粒為門控開(kāi)關(guān)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的可控釋放；利用熒光無(wú)機(jī)納米顆粒作為熒光標(biāo)記物

2、實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物載體的示蹤；利用靶向因子實(shí)現(xiàn)藥物載體在腫瘤部位的靶向富集來(lái)提高藥物的使用率。主要研究包括以下四部分內(nèi)容：
　　（1）針對(duì)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中谷胱甘肽（GSH）過(guò)度表達(dá)的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成GSH響應(yīng)型熒光藥物控釋體系。首先采用水相法合成銀納米團(tuán)簇（Ag NCs），在合成氨基功能化介孔二氧化硅過(guò)程中將其加入，制備出銀摻雜的熒光介孔二氧化硅；通過(guò)物理吸附將模型藥物負(fù)載于載體內(nèi)，并利用原位還原法在載體表面生長(zhǎng)銀納米顆粒(Ag NPs)作

3、為門控開(kāi)關(guān)。利用Ag NPs和GSH分子中巰基的絡(luò)合作用，使得Ag NPs從載體表面脫落來(lái)控釋藥物。該控釋體系可對(duì) GSH刺激做出響應(yīng)，同時(shí)對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌具有一定的殺菌性能。
　?。?）針對(duì)腫瘤細(xì)胞的弱酸性環(huán)境、GSH濃度偏高和蛋白酶過(guò)度表達(dá)的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成pH/GSH/酶響應(yīng)型熒光藥物控釋體系。采用溶膠凝膠法合成氨基功能化介孔二氧化硅納米微球并通過(guò)物理吸附在其內(nèi)部負(fù)載模型藥物；利用共價(jià)鍵在微球表面鍵合帶有二硫鍵的氧化

4、型谷胱甘肽(GSSG)；采用水相法合成了氨基功能化氧化鋅量子點(diǎn)（ZnO QDs）,并通過(guò)酰胺鍵將其作為門控開(kāi)關(guān)修飾于載體表面。利用ZnO QDs的熒光性示蹤藥物載體；利用ZnO QDs在酸性條件下溶解以及GSSG結(jié)構(gòu)中二硫鍵和酰胺鍵分別對(duì)GSH和酶的敏感性控制藥物的釋放。通過(guò)體外模擬該載體的釋藥行為，發(fā)現(xiàn)該載體具有pH/GSH/酶多重響應(yīng)性，可實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的可控釋放。
　　（3）基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在透明質(zhì)酸酶（Hyal-1）及其表面過(guò)

5、度表達(dá)的CD44受體可和透明質(zhì)酸（HA）特異性結(jié)合的性質(zhì)，設(shè)計(jì)合成了GSH/酶響應(yīng)型熒光靶向藥物控釋體系。以Ag NCs摻雜制備具有熒光特性的介孔硅藥物載體；以Ag NPs和HA門控開(kāi)關(guān)對(duì)孔道進(jìn)行雙重封堵，以降低藥物泄漏、提高藥物靶向運(yùn)輸。利用Ag NPs與GSH中巰基的絡(luò)合作用以及Hyal-1對(duì)HA的降解作用，實(shí)現(xiàn)GSH/酶雙重響應(yīng)藥物釋放。通過(guò)體外模擬該載體的釋藥行為，發(fā)現(xiàn)該載體對(duì)GSH和Hyal-1均有很好的響應(yīng)性，可實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的

6、可控釋放。
　?。?）針對(duì)腫瘤細(xì)胞的弱酸性、高濃度酶和CD44受體過(guò)度表達(dá)的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成pH/酶響應(yīng)型熒光靶向藥物控釋體系。采用溶膠凝膠法合成氨基功能化介孔二氧化硅納米微球，并在其表面接枝3,4二羥基苯甲酸(PCA)和谷氨酸(Glu)；利用物理吸附負(fù)載藥物并依次連接門控開(kāi)關(guān)ZnO QDs和HA對(duì)孔道進(jìn)行封堵。利用ZnO QDs的熒光性實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物載體的示蹤；利用弱酸環(huán)境下ZnO QDs的溶解以及Hyal-1對(duì)HA的降解作用，實(shí)現(xiàn)藥