纖維蛋白原通過MyD88依賴性NF-κB信號(hào)途徑參與心肌肥大的發(fā)病機(jī)制研究.pdf

1、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)G)是血漿中一種主要由肝細(xì)胞合成及分泌的含量豐富的凝血因子，對(duì)凝血、血流變具有重要影響。其血漿含量的高低與多種心血管疾病有著密切聯(lián)系，目前已將其作為預(yù)測(cè)包括心肌肥大、心肌梗死在內(nèi)的多種心血管疾病的危險(xiǎn)因子。 纖維蛋白原在介導(dǎo)白細(xì)胞、血小板粘附聚集，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖，組織損傷后纖維化形成等過程中具有重要的促進(jìn)作用。然而對(duì)于纖維蛋白原與心肌肥大發(fā)病機(jī)制之間的研究未見報(bào)道。本項(xiàng)研究旨在探討纖

2、維蛋白原與壓力負(fù)荷增加誘導(dǎo)的病理性心肌肥大的發(fā)病過程及信號(hào)調(diào)控機(jī)制方面的重要聯(lián)系。 本課題采用體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，通過縮窄SD大鼠主動(dòng)脈弓誘導(dǎo)心肌肥大模型，對(duì)纖維蛋白原在心肌組織中的聚集部位及含量進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。并將纖維蛋白原作為刺激物觀察其對(duì)新生乳大鼠心肌細(xì)胞的刺激作用及相關(guān)信號(hào)通路改變的影響。 本研究發(fā)現(xiàn)SD大鼠術(shù)后心臟明顯增大，尤以左心室增加為主，心肌組織Masson染色顯示單個(gè)心肌細(xì)胞明顯肥大，微血管壁周圍出現(xiàn)

3、纖維化改變，肥大心肌組織中纖維蛋白原的聚集量較周齡適配的假手術(shù)組相比明顯增加(P<0.05)，纖維蛋白原心肌免疫組化染色發(fā)現(xiàn)其聚集部位多以細(xì)胞外基質(zhì)為主。并且肥大心肌組織中TLR4與MyD88結(jié)合增加20％(P<0.05)，NF-κB結(jié)合活性增加了18％(P<0.05)。此外MyD88下游的P38-MAPK信號(hào)通路在SD大鼠主動(dòng)脈縮窄后活性增加約220％(P<0.05)。體外研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原可以誘導(dǎo)新生大鼠心肌細(xì)胞發(fā)生肥大反應(yīng)，纖維蛋

4、白原刺激后24小時(shí)其細(xì)胞表面積較空白對(duì)照組增加約30％(P<0.05)，心肌細(xì)胞肥大特異性指標(biāo)ANPmRNA水平較空白對(duì)照組增加了115％(P<0.05)。同時(shí)心肌細(xì)胞骨架蛋白α-actinin的合成增加，NF-κB結(jié)合活性顯著增強(qiáng)69％(P<0.05)。而以上肥大反應(yīng)效果在轉(zhuǎn)染MyD88顯性失活突變(dominant-negative MyD88，dnMyD88)質(zhì)粒后均受到不同程度的抑制。以上研究結(jié)果提示纖維蛋白原參與了壓力負(fù)荷增加