聚消旋乳酸可吸收內(nèi)固定棒的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究.pdf

1、臨床應(yīng)用的骨折內(nèi)固定物通常由金屬材料制成，金屬內(nèi)固定物存在明顯的缺點(diǎn)：(1)體內(nèi)電解銹蝕，并產(chǎn)生一些微粒影響周圍組織；(2)剛性過大，產(chǎn)生應(yīng)力遮擋，不利于骨折愈合，而且取出內(nèi)固定后由于骨萎縮，容易再骨折；(3)阻擋X線，干擾核磁共振成像，不利于術(shù)后觀察；(4)最重要的是，許多病人的內(nèi)固定物需要二次手術(shù)取出，增加了感染等各種并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)會，帶來患者痛苦和心理恐懼。所以，人們設(shè)想用可吸收的內(nèi)固定材料固定骨折。 國外從上個世紀(jì)50、

2、60年代開始了可吸收內(nèi)固定材料的相關(guān)研究，上世紀(jì)70年代將可吸收骨折內(nèi)固定物應(yīng)用在口腔頜面外科，80年代初應(yīng)用于骨科臨床。目前國外的可吸收骨折內(nèi)固定物產(chǎn)品已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化，并在臨床廣泛應(yīng)用。目前可吸收內(nèi)固定物的材料主要包括聚乙醇酸(或聚乙交酯，PGA)，和聚乳酸(或聚丙交酯，PLA)，以及由不同成分比例混合組成的自加強(qiáng)復(fù)合物。PGA為結(jié)晶性高分子，據(jù)研究，其降解后產(chǎn)生的微小晶體顆?？梢约せ罹奘杉?xì)胞，引起組織反應(yīng)。聚-DL-乳酸(PDLLA)，

3、是聚乳酸的一類，是非結(jié)晶型的聚合物，可被人體完全降解，并有良好的加工性能。 該課題旨在研究國產(chǎn)PDLLA可吸收棒的基礎(chǔ)特性和臨床應(yīng)用結(jié)果。研究的主要方向集中在以下兩方面： 一、該材料對生物體的安全性如何； 二、該材料應(yīng)用于人體的目的可否達(dá)到，即該材料的有效性如何。 方法 1.PDLLA可吸收棒的生物相容性研究：將PDLLA棒埋植入26只家兔股骨遠(yuǎn)端的松質(zhì)骨和背部肌肉組織中，分別于術(shù)后2、4、6、8

4、、12周、6個月、1年零3個月和1年零5個月等不同時間點(diǎn)取材，進(jìn)行大體觀察、血液生化指標(biāo)、X線、肌肉組織和骨組織病理學(xué)以及肌肉細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)觀察，評價PDLLA可吸收棒對機(jī)體的影響，以及在機(jī)體局部的相容性。 2.PDLLA可吸收棒的體內(nèi)外降解性能研究：將PDLLA可吸收棒分別浸入37℃磷酸鹽緩沖液中和埋植入家兔背部肌肉組織中，分別于2、4、6、8、12周取出可吸收棒。觀察PDLLA可吸收棒的大體變化、三點(diǎn)彎曲、剪切和壓縮等力學(xué)性能

5、變化、生物吸收率和體外重量損失率變化，并通過1年以上長期埋植實驗，研究可吸收棒在體內(nèi)降解吸收的情況。 3.PDLLA可吸收棒固定實驗性骨折的研究：40只家兔按取材時間分為4組，每組10只動物。手術(shù)造成雙側(cè)股骨內(nèi)髁斜形骨折，分別用可吸收棒加可吸收線組成的可吸收張力帶和金屬張力帶固定，雙側(cè)自身對比。術(shù)后在4、6、8、12周等不同時間點(diǎn)取材，分別觀察骨折部的大體變化、X線、骨折愈合面的剪切強(qiáng)度和骨組織四環(huán)素標(biāo)記、不脫鈣切片的病理學(xué)變化

6、。 4.PDLLA可吸收棒的臨床初步應(yīng)用研究：經(jīng)國家醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)，從2002年7月到2003年7月，將PDLLA可吸收棒應(yīng)用于部分骨折病人的內(nèi)固定治療。將40例病人隨機(jī)分配到可吸收和金屬內(nèi)固定組，每組包括尺骨鷹嘴骨折4例、橈骨近端骨折1例、橈骨遠(yuǎn)段骨折1例、髕骨骨折7例、踝部骨折5例、距骨骨折1例、肘內(nèi)翻肱骨髁上截骨內(nèi)固定1例。手術(shù)采用骨折切開復(fù)位、金屬內(nèi)固定或可吸收棒內(nèi)固定的方法。術(shù)后觀察切口愈合情況、全身情況、骨折局部情況

7、和影像學(xué)情況。將治療結(jié)果分為治愈、有效和無效三級，可吸收內(nèi)固定組和金屬內(nèi)固定組進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)比較。 結(jié)果和分析 1.PDLLA可吸收棒埋植術(shù)后動物一般情況良好，在1年零5個月的觀察時間內(nèi)，血紅蛋白、血清鉀、鈉氯、鈣、磷、肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等生理指標(biāo)均處于正常范圍，證明PDLLA對動物全身無不良影響。肉眼可見在肌肉組織中有一薄層纖維組織包裹PDLLA棒，周圍肌肉輕度纖維化，骨組織中，PDLLA棒埋植處無明顯異常變化。X片檢查發(fā)

8、現(xiàn)在PDLLA埋植處局部存在低密度影，其邊緣隨埋植時間延長逐漸模糊，部分X片可見孔周圍局部骨質(zhì)均出現(xiàn)一圈高密度影，形成一個硬化邊。肌肉組織的HE染色切片可見術(shù)后早期，材料邊緣的肌肉組織與材料間形成界膜，界膜內(nèi)有輕度異物反應(yīng)。后期，界膜邊緣的肌肉組織出現(xiàn)輕度變性、纖維化的現(xiàn)象。肌肉組織超微結(jié)構(gòu)觀察可見術(shù)后早期，肌肉細(xì)胞形態(tài)良好，后期，肌肉間隙纖維化，膠原纖維增生，肌肉細(xì)胞也出現(xiàn)一些變性，總的來說組織反應(yīng)不重。骨組織不脫鈣切片可見術(shù)后早期材

9、料與骨交界處平整，隨時間延長邊緣出現(xiàn)不整齊，有新形成的骨組織，術(shù)后12周，材料周圍有新形成的骨小梁。術(shù)后1年余，材料邊緣有一層界膜，為纖維樣組織和骨化組織，其內(nèi)可見破骨細(xì)胞。周圍骨小梁變稀疏，骨髓中的單核細(xì)胞和多核巨細(xì)胞對材料的降解顆粒有吞噬作用。結(jié)果說明軟組織和骨組織對PDLLA可吸收棒的耐受性良好，材料周圍僅有輕度組織反應(yīng)。材料在骨組織中有一定的誘導(dǎo)成骨作用和對破骨細(xì)胞的活化作用，而在軟組織中無此作用。 2.體外模擬體液浸泡

10、和體內(nèi)埋植后，可吸收棒在12周之內(nèi)均逐漸出現(xiàn)外形彎曲，內(nèi)部變混濁，表面粗糙，邊緣變鈍等改變，并有少量的重量損失。術(shù)后1年零3個月，體內(nèi)肌肉組織中的可吸收棒碎裂為粉末樣物質(zhì)，重量損失56.4％。術(shù)后1年零5個月，可吸收棒被肌肉組織完全吸收，骨組織中的可吸收棒大部分被吸收，直徑從3.2mm減少到1.8mm。生物力學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)：PDLLA可吸收棒的初始三點(diǎn)彎曲、剪切和壓縮強(qiáng)度、彈性模量和三類剛度等力學(xué)性能均明顯超過松質(zhì)骨的力學(xué)強(qiáng)度，經(jīng)模擬體液浸

11、泡和體內(nèi)埋植，PDLLA可吸收棒的上述各項力學(xué)性能均逐漸衰減，彎曲、剪切、壓縮強(qiáng)度在體內(nèi)、體外降解的效果和趨勢呈相似表現(xiàn)。降解12周，體內(nèi)的三類強(qiáng)度分別衰減到102.2Mpa、81.8Mpa和124.0Mpa，分別是初始值的40.8％、44.0％和44.46％；彈性模量、彎曲、剪切和壓縮剛度分別為9.95Gpa、372.4N/mm、188.5N/mm和123.8N/mm，仍明顯超過松質(zhì)骨的各項力學(xué)指標(biāo)。說明PDLLA可吸收棒降解過程中的

12、力學(xué)性能變化能夠滿足固定松質(zhì)骨骨折的要求。 3.在治療實驗性骨折中，可吸收內(nèi)固定組和金屬內(nèi)固定組股骨遠(yuǎn)端截骨處均隨術(shù)后時間延長逐漸愈合，大體觀察、X線和病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)兩組骨折愈合過程表現(xiàn)基本相同。骨折面的剪切強(qiáng)度隨著時間的增加而呈不斷上升的趨勢，術(shù)后12周達(dá)到最大值，證明骨折端愈合面抵抗剪切力的強(qiáng)度逐漸增加，骨折逐漸愈合。術(shù)后4-6周，可吸收內(nèi)固定組和金屬內(nèi)固定組骨折愈合面的剪切強(qiáng)度和剪切剛度差別不顯著(P＞0.05)。術(shù)后8周

13、，兩組差別顯著(P＜0.05)，可吸收內(nèi)固定組高于金屬內(nèi)固定組。術(shù)后12周，兩組差別非常顯著(P＜0.01)。說明可吸收內(nèi)固定達(dá)到了早期固定骨折的要求，并且在骨折愈合的晚期，有利于骨痂的塑形改造和骨小梁的重建。 4.臨床應(yīng)用結(jié)果：所有病人均為Ⅰ類切口、甲級愈合。所有病人術(shù)后全身情況和患肢功能良好。局部未發(fā)現(xiàn)紅腫、積液、竇道形成等不良反應(yīng)。X片檢查發(fā)現(xiàn)所有病人骨折均獲得解剖復(fù)位?？晌諆?nèi)固定組有1例髕骨骨折在術(shù)后4周骨折有輕微移位

14、，金屬內(nèi)固定組有1例髕骨骨折和1例踝關(guān)節(jié)骨折在術(shù)后4-6周骨折輕微移位，其余37例病人骨折復(fù)位維持良好，所有病例均獲得骨性愈合。平均臨床愈合時間為9.5周。相同類型的骨折，可吸收組和金屬內(nèi)固定組愈合時間相同。統(tǒng)計學(xué)檢驗，試驗組和治療組的療效無顯著差異(P＞0.05)。結(jié)果表明可吸收內(nèi)固定在臨床應(yīng)用中，取得了和金屬內(nèi)固定物相同的治療效果。 結(jié)論 1.PDLLA可吸收棒具有良好的生物相容性，可以被機(jī)體完全降解吸收，其降解過程