新型檳榔堿衍生物的合成和生物活性研究.pdf

1、動脈粥樣硬化(AS)是造成腦血管病、冠心病等危害中老年人健康和生命的一種常見疾病，其病因復雜，現有的抗動脈粥樣硬化藥仍不能滿足臨床治療需要。 血管內皮細胞上有Ach作用的靶點即血管內皮細胞乙酰膽堿靶標(endothelialtarget for acetylcholine，ETA)，ETA功能正常與否，與動脈粥樣硬化等心血管疾病密切相關。ETA拮抗劑可加重高血脂誘發(fā)的動脈粥樣硬化病變中平滑肌細胞的損傷；ETA激動劑有明確的防治高

2、血脂誘發(fā)的動脈粥樣硬化作用。天然存在的檳榔堿是ETA激動劑，它能激動ETA增加血管內皮細胞NO的釋放而產生抗動脈粥樣硬化效應；它激動ETA抑制粘附分子ICAM-1及趨化因子IL-8和MCP-1的過度表達而抑制AS早期單核細胞的粘附，延緩AS的發(fā)展。因此，以ETA激動劑檳榔堿為先導物對抗AS具有廣泛的應用前景。本文以檳榔堿為先導物，利用生物電子等排，活性拼合等藥物設計基本原理，設計合成一系列新型檳榔堿衍生物，期望發(fā)現能激活ETA，舒張動脈

3、血管，對預防和治療AS有益的新化合物。 一、目標化合物的設計本文以ETA激動劑檳榔堿為先導物，利用生物電子等排，活性拼合等藥物設計原理，設計合成60個新化合物，五類22個新型檳榔堿衍生物(均未見文獻報道)。 檳榔堿酯基易水解，體內代謝不穩(wěn)定，臨床療效低，因此，改善其穩(wěn)定性是檳榔堿結構修飾工作的一部分。用具有生物活性的五元雜環(huán)作為檳榔堿酯基的生物電子等排體是被廣泛采用而且最為有效的手段。用取代硫醚-1，3,4-噻二唑作為檳

4、榔堿酯基的生物電子等排體，分別設計合成了含有取代硫醚-1，3,4-噻二唑結構的Ⅱ、Ⅳ類檳榔堿衍生物。用取代硫醚-1，2,4-三唑作為檳榔堿酯基的生物電子等排體，分別設計合成了含有取代硫醚1，2,4-三唑結構的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ類檳榔堿衍生物。 二、目標化合物的合成本文設計合成了一系列用取代硫醚-1，3,4-噻二唑環(huán)和取代硫醚-1，2,4-三唑環(huán)作為檳榔堿酯基的生物電子等排體的新型檳榔堿結構類似物，22個目標物的結構經光譜和元素分析確證。

5、 2．1 Ⅱ、Ⅳ類目標化合物的合成Ⅱ、Ⅳ類目標化合物是由2-(吡啶-3-基)-5-巰基-1，3，4-噻二唑在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與相應烴基鹵發(fā)生親核取代反應得到相應中間體后，在丙酮中和碘甲烷發(fā)生甲基化反應得到季銨鹽，然后在乙醇中用硼氫化鈉．醋酸體系進行還原而得到。 2．2Ⅲ、Ⅴ類目標化合物的合成Ⅲ、Ⅴ類目標化合物是由2-(吡啶-3-基)-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑在甲醇-水中，氫氧化鈉作用下，與相應烴基

6、鹵發(fā)生親核取代反應得到相應中間體后，在丙酮中和碘甲烷發(fā)生甲基化反應得到季銨鹽，然后在甲醇．水中用硼氫化鈉進行還原而得到。 2．3 Ⅰ類目標化合物的合成Ⅰ類目標化合物是由2-(吡啶-3-基)-4-氨基-5-巰基-1，2，4-三唑在甲醇水中，氫氧化鈉作用下，與碘甲烷發(fā)生親核取代反應得到相應中間體后，在乙醇中用濃硫酸催化與取代苯甲醛反應得到席夫堿，隨后使用與合成Ⅲ相同的方法進行季銨化和還原而得到目標化合物Ⅰ。 三、生物活性研究

7、采用離體血管條實驗方法，對22個目標化合物進行了初步的完整內皮兔胸主動脈血管條舒張實驗，結果顯示所合成的化合物均具有不同程度的舒張血管作用。五個系列目標化合物中，Ⅱ和Ⅴ具有顯著的舒張血管活性，而Ⅰ的整體舒張血管活性較弱。其中，14個目標化合物的舒張血管活性高于檳榔堿。尤其是Ⅱ<,1>、Ⅱ<,4>、Ⅲ3、Ⅲ4、Ⅴ<,1>、V<,2>的舒張血管活性明顯高于檳榔堿，舒張率大于50﹪。 四、定性構效關系分析對目標化合物的生物活性實驗結果

8、與其結構進行初步分析，得出以下兩點結論。 目標化合物體外完整內皮兔胸主動脈血管舒張實驗結果表明：①含有活性氨基的雙雜環(huán)硫醚均三唑類化合物(第Ⅲ類)和結構簡單的烴硫醚均三唑類化合物(第V類)的舒張血管活性高于沒有活性氨基的第1類化合物，其中Ⅲ<,3>，Ⅲ<,4>，Ⅲ<,5>，Ⅴ<,1>，V<,2>的舒張血管活性高于檳榔堿。這說明均三唑類檳榔堿衍生物的均三唑雜環(huán)帶有氨基能提高其舒張血管活性。②含有1，3，4-噻二唑的檳榔堿衍生物均有