可用于皮下注射的殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復(fù)合相變體系的制備及性質(zhì)檢測(cè).pdf

1、在腫瘤治療過(guò)程中,藥物以常規(guī)制劑給藥后自由分布于全身,只有少量能到達(dá)病灶部位,分布在非病灶部位的藥物不僅沒(méi)有治療作用,而且會(huì)帶來(lái)毒副作用。因此,制備一種能用于原位注射的化療藥物定向緩釋材料具有重要的臨床意義。殼聚糖是一種天然的線性生物大分子多糖,具有無(wú)毒性、良好的生物相容性和可降解性。目前,國(guó)內(nèi)外研究將殼聚糖制備成微球、納米球、水凝膠等給藥緩釋材料,用于抗癌藥物的運(yùn)送、緩釋、控釋。然而微球雖然具有一定的緩釋效果,在一定范圍粒徑內(nèi)具備良好

2、的通針性,可注射到病灶部位,但由于其分散性不能很好的集中于病灶處進(jìn)行穩(wěn)定的藥物釋放,從而帶來(lái)毒副作用;水凝膠載藥后雖然可以通過(guò)注射將藥物固定在病灶部位進(jìn)行釋放,但其突釋現(xiàn)象嚴(yán)重,緩釋效果不甚理想。因此,本論文以天然無(wú)毒的海洋生物材料殼聚糖為主要原料,以甲氨蝶呤為模型藥物,分別制備具有緩釋功能的殼聚糖-甲氨蝶呤載藥微球和具有原位相變特性的溫敏水凝膠,使載藥微球均勻分散于水凝膠中,從而制備成一種新的能用于皮下注射的溫度敏感型復(fù)合相變體系作為

3、化療藥物定向緩釋材料。
　　為了選擇合適的殼聚糖微球作為藥物載體,本論文分別用乳化-化學(xué)交聯(lián)法和噴霧干燥法制備了三種不同的殼聚糖微球,通過(guò)對(duì)其表征發(fā)現(xiàn)三種微球均為規(guī)則的球形,且粒徑均一、分散性和通針性良好。對(duì)殼聚糖載藥微球進(jìn)行載藥量與包封率研究,結(jié)果表明,以甲醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為10.00％~30.14%,包封率為52.17%~57.21%;以戊二醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為4.50%~12.98%

4、,包封率為31.16%~32.66%;通過(guò)噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球載藥量為0.70%~1.81%,包封率為5.50%~91.13%。體外釋放實(shí)驗(yàn)證明,載藥微球的釋放性質(zhì)受載藥量、溶脹性、交聯(lián)密度、結(jié)構(gòu)致密性等性質(zhì)的影響,在3h內(nèi)甲醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為73.17%,戊二醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為53.04%,而噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球釋放率達(dá)到90.12%。乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備的殼聚糖載藥微球具有較好的緩

5、釋效果,釋放時(shí)間可達(dá)33 h以上。
　　本論文成功的制備出在37℃下,1 min內(nèi)可發(fā)生相變的殼聚糖溫敏水凝膠。分別將甲醛和戊二醛交聯(lián)的殼聚糖微球分散于水凝膠中,制備出2種殼聚糖溫敏復(fù)合相變體系。藥物緩釋實(shí)驗(yàn)表明,其前3 h的平均釋放率分別為31.86%與27.99%,遠(yuǎn)低于載藥微球自身的平均釋放率(73.17%、53.04%);其前10h的平均釋放率分別為63.22%、50.00%,也低于載藥微球自身的平均釋放率(80.71%、

6、76.00%)。體外釋放實(shí)驗(yàn)說(shuō)明,殼聚糖溫敏復(fù)合相變體系不僅彌補(bǔ)了微球易游離分散的缺點(diǎn),還可以改善載藥微球自身的突釋現(xiàn)象,具有更好的緩釋效果,釋放時(shí)間可以達(dá)到3天以上。
　　由于本論文的研究目的是制備一種可用于皮下注射的藥物緩釋載體,因此通過(guò)微核實(shí)驗(yàn)、溶血性實(shí)驗(yàn)、組織相容性與血液相容性實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復(fù)合相變體系的生物相容性,并對(duì)載藥微球與載藥溫敏復(fù)合相變體系的體內(nèi)藥物釋放行為進(jìn)行了研究。結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)所制備的微

7、球、水凝膠及溫敏復(fù)合相變體系生物相容性良好且在體內(nèi)能夠被逐漸降解;體內(nèi)藥物釋放研究表明,注射載藥殼聚糖溫敏復(fù)合相變體系1h后,小鼠體內(nèi)血藥濃度為3.08μg/mL,在6 h時(shí)達(dá)到1.67μg/mL,隨后維持一段穩(wěn)定期,至48 h時(shí),血藥濃度仍可達(dá)到1.14μg/mL,而此時(shí),注射載藥微球組和直接注射藥物組已檢測(cè)不到藥物,說(shuō)明實(shí)驗(yàn)所制備的溫敏復(fù)合相變體系具有良好的體內(nèi)釋放效果。
　　綜上所述,本論文制備了3種殼聚糖載藥微球并研究了其

8、基本物理性質(zhì)與體外釋藥行為,選擇合適的載藥微球用于殼聚糖溫敏復(fù)合相變體系的制備;選擇合適的殼聚糖溫敏水凝膠制備方法,制備了殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復(fù)合相變體系,并對(duì)其理化性質(zhì)和體外釋藥行為進(jìn)行了研究;對(duì)殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復(fù)合相變體系進(jìn)行了生物相容性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥物釋放行為研究,研究表明其生物相容性良好,且體內(nèi)、外藥物釋放行為研究發(fā)現(xiàn),復(fù)合相變體系可以通過(guò)皮下注射進(jìn)行定向給藥,對(duì)延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間、提高藥物生物利用度、減輕藥物對(duì)機(jī)體的