基于多尺度分析的人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調控網絡模型研究.pdf

1、背景: 計算神經科學是使用數學分析和計算機模擬的方法在不同水平上對神經系統(tǒng)進行模擬和研究的科學，其主要內容之一就是探索神經系統(tǒng)中腦發(fā)育的過程及其分子機制。神經系統(tǒng)分中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)，中樞神經系統(tǒng)包括腦和脊髓。腦的發(fā)育受到很多因素的影響，其中神經元內成千上萬基因的調控起著關鍵的作用。研究表明，這些基因在以下三個層面上發(fā)揮著重要的調控功能：(1)大量基因按照特定的時空順序表達，在胎兒發(fā)育的不同時期控制著不同腦區(qū)的發(fā)育；(2

2、)這些基因分為若干簇團，它們彼此影響、相互調控，形成一個非常復雜的關聯(lián)網絡；(3)這些基因和基因簇團在時空上相互關聯(lián)和作用，其最終結果是指導腦的正確發(fā)育。這三個層面上的基因調控關系，對應著基因信息在不同尺度空間上的復雜關聯(lián)過程。因此，我們可以從多尺度分析的角度研究腦發(fā)育過程。 本研究的前期工作已經獲得了人類胎兒腦發(fā)育過程三個部位(小腦、大腦皮質、海馬)的基因芯片數據，每個部位包含10080個基因、7個時間點的信息。本文根據這些基

3、因表達的數據信息，利用多尺度分析和恰當的數學模型預測了這三個部位的基因簇團及其調控網絡。 方法: 本文的研究方法集中在以下幾個方面。 (1)放寬數據預處理的條件。按照基因表達有意義的基本要求和本研究的需要，只要每個部位的基因在7個時間點的ratio>0，我們認為該基因可能在基因調控過程中有作用，由此進行基因的初步篩選，并在進一步的模型求解中剔除與調控無關的基因。 (2)建立基因芯片的y～n曲線數學模型?；?/p>

4、因芯片上的基因及其表達水平之間沒有構成一個穩(wěn)定的函數關系，為此，我們創(chuàng)立了基因芯片的y～n曲線模型，并通過基因芯片降噪來評判y～n曲線模型的優(yōu)越性，還進一步分析了該模型用于多尺度分析的作用及適用于各芯片數據的最佳小波函數。 (3)構建多尺度聚類模型獲得基因簇團。傳統(tǒng)的基因數據分析用聚類將基因歸類，我們是在y～n曲線的基礎上進行多尺度分析，并在每個尺度聚類，只有當基因在各尺度上都被聚為同一類時，我們才將它們歸為同一個基因簇團。

5、 (4)建立基于客觀賦權的整數非線性規(guī)劃模型預測基因簇團的調控網絡模型。我們將基因簇團的表達均值作為該簇團的表達水平，將小腦、大腦皮質和海馬的基因簇團分別作為一個整體，用熵對每個基因簇團進行客觀賦權，并建立基于加權矩陣的整數非線性規(guī)劃和相關系數模型進行結果比較，僅當結果一致才被認為調控關系成立。 結果: 聚類分析用SPSS求解、優(yōu)化模型用LINGO編程求解，其余模型均用MATLABR2007a編程求解，得到的主要結果

6、如下。 (1)數據預處理后小腦組織有1153個基因、大腦皮質有956個基因、海馬組織有1106個基因在7個時間點的表達強度。 (2)y～n曲線用16種小波函數對基因數據進行降噪處理，得到小腦組織、大腦皮質、海馬組織最好降噪效果的小波函數分別為Daubechies小波系列的db7、db4和db4，且y～n曲線對三個部位的基因芯片的信噪比均高于原始芯片數據。 (3)在基因簇團的分析中，小腦組織共有402個基因構成34

7、個基因簇團，大腦皮質有304個基因構成23個基因簇團，海馬組織共有384個基因構成25個基因簇團。有49個基因同時屬于小腦、大腦皮質和海馬的基因簇團。 (4)小腦組織中有30個基因簇團參與調控網絡，共有39個正調控、5個負調控關系；大腦皮質中有15個基因簇團參與調控網絡，共有個6正調控、11個負調控關系；海馬組織中有16個基因簇團參與調控網絡，共有20個正調控、5個負調控關系。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP

8、1、SCAP和CD59這5個基因同時參與了小腦、大腦皮質和海馬的基因簇團調控網絡。 結論: (1)利用y～n曲線不但可以更少地損失基因芯片的數據信息，還能有比原始數據更好的降噪效果，是基因芯片數據分析的一種有效手段。 (2)多尺度聚類作為一種基因芯片的新型聚類方法，將對基因芯片處理方法帶來一種有意義的創(chuàng)新，能更加準確地聚類，是一種有應用前景的統(tǒng)計方法，可以推廣到其他領域。 (3)人類胎兒大腦的發(fā)育和功能受

9、到基因的調控，其基因簇團及其調控關系十分復雜但有研究價值。 (4)本文建立的整數非線性規(guī)劃模型比加權矩陣的權重選擇更加客觀合理，在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因簇團的調控研究中得到比較理想的結果，該模型可以推廣應用于其它組織、其他物種的基因調控網絡研究。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP1、SCAP和CD59這5個基因在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調控中起重要的作用，和疾病(II型高脂蛋白血、糖尿病引發(fā)的淋巴管病、前列腺