FOXO3a、IKKγ蛋白表達(dá)在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌變中的作用.pdf

1、背景： 子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆粘膜以外的身體其它部位，是常見(jiàn)的婦科疾病，見(jiàn)于約10％的生殖年齡婦女及2-4％的絕經(jīng)后婦女。雖是種良性病變，但它具有類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，如細(xì)胞增殖、細(xì)胞侵襲、新血管生成等。且有約0.7-2.5％的子宮內(nèi)膜異位癥病人可發(fā)生惡性變，其中最常見(jiàn)的部位在卵巢。卵巢內(nèi)異癥發(fā)生癌變的誘因及機(jī)制并不清楚。 Forkhead轉(zhuǎn)錄因子家族是2000年統(tǒng)一命名

2、的翼螺旋／叉頭型轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)家族，具有結(jié)合DNA、增強(qiáng)和抑制轉(zhuǎn)錄等功能。該家族成員都具有高度保守的Forkhead結(jié)構(gòu)域，即有3個(gè)α螺旋和2個(gè)大環(huán)形成的翅膀樣(winged)結(jié)構(gòu)。目前已經(jīng)克隆出17個(gè)亞類100多種Fox基因家族成員，分別被命名為FoxA～Q，其中研究最深入的是O亞家族FoxO，O亞家族最突出的特點(diǎn)是具有三個(gè)保守的Akt／PKB磷酸化位點(diǎn)，分別對(duì)應(yīng)于Thr24、Ser256和Ser319。FoxO在細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡

3、中發(fā)揮著重要的作用，F(xiàn)oxO活性降低可引起細(xì)胞周期停滯減弱，DNA損傷修復(fù)能力受損，細(xì)胞凋亡減弱，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展。人類的FoxO成員又可進(jìn)一步分為FOXO1(FKHR)、FOXO3a(FKHR-L1)和FOXO4(AFX)。FOXO3a定位于6號(hào)染色體(6q21)，編碼673個(gè)氨基酸，與磷脂酰肌醇-3激酶(P13-K)、Ras、蛋白激酶B和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGFR1)等信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。 NF-κ B(核轉(zhuǎn)錄因子-κ B)信

4、號(hào)通路是炎癥反應(yīng)中主要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括NF-κ B、I κ B(κB抑制蛋白)、IKK(IκB激酶)。近年研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤發(fā)生有著重要關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB在卵巢癌中呈持續(xù)性活化，卵巢癌的發(fā)生及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與NF-κB及其抑制因子間正常平衡的破壞及隨之而來(lái)的系列NF-κB依賴基因表達(dá)的改變密切相關(guān)。IKK是一蛋白激酶復(fù)合體，包括兩個(gè)催化亞基IKKα、IKKβ和1個(gè)調(diào)節(jié)亞基IKK γ，是NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵性激酶。它在NF-κ

5、B的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，是調(diào)控細(xì)胞的增殖、存活、抗凋亡以及腫瘤形成中的關(guān)鍵信號(hào)分子。IKK γ又被稱為NEMO (NF-κB essentialmodifier，NF-κB的重要調(diào)節(jié)器)，由419個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，具有α螺旋區(qū)域和1個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域，對(duì)IKK復(fù)合物和NF-κB信號(hào)通路的活化是必不可缺少的，它是連接IKK復(fù)合體與信號(hào)通路上下游的結(jié)構(gòu)復(fù)合物。 FOXO3a、IKKγ與卵巢內(nèi)異癥癌變的關(guān)系未見(jiàn)有研究報(bào)道，本研究采用免疫組

6、化的方法，檢測(cè)卵巢內(nèi)異癥癌變和卵巢子內(nèi)異癥患者組織中FOXO3a、IKK γ蛋白的表達(dá)，初步探討兩者在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌變發(fā)生中的作用。 材料和方法： 選擇1998年1月～2006年10月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院和浙江省腫瘤醫(yī)院住院手術(shù)治療的卵巢內(nèi)異癥癌變患者30例作為研究對(duì)象。全部病理切片均由婦科病理專家復(fù)核確診，診斷符合Sampon和Scott的綜合標(biāo)準(zhǔn)。選擇同期浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的臨床因素與癌

7、變組基本一致，且組織切片有明顯囊壁及上皮的卵巢內(nèi)異癥患者30例作為對(duì)照組。通過(guò)S-P免疫組化染色技術(shù)對(duì)其石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行FOXO3a、IKKγ蛋白表達(dá)的檢測(cè)。 結(jié)果： 1.FOXO3a蛋白表達(dá)主要定位于細(xì)胞核，在卵巢內(nèi)異癥癌變組的表達(dá)以(+-++)為主，在卵巢內(nèi)異癥組的表達(dá)以(++-+++)為主。卵巢內(nèi)異癥癌變組的FOXO3a蛋白表達(dá)的強(qiáng)度顯著低于卵巢內(nèi)異癥組(P

8、胞漿及細(xì)胞膜，在卵巢內(nèi)異癥癌變組、卵巢內(nèi)異癥組中的表達(dá)均以(++-+++斗)為主，兩組的IKK γ蛋白表達(dá)的強(qiáng)度無(wú)顯著差異性(p>0.05)。 3.卵巢內(nèi)異癥癌變組FOXO3a蛋白的表達(dá)與IKKγ蛋白的表達(dá)無(wú)關(guān)(p>O．05)。 結(jié)論： 1.卵巢內(nèi)異癥癌變組的FOXO3a蛋白表達(dá)的強(qiáng)度顯著低于卵巢內(nèi)異癥組，F(xiàn)OXO3a蛋白表達(dá)強(qiáng)度的降低可能是卵巢內(nèi)異癥惡變發(fā)生的機(jī)制之一。 2.卵巢內(nèi)異癥癌變組IKKγ蛋白