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文檔簡介
1、藥物大多是外來分子,進入人體后,一些藥物可以以原形從人體排泄出去,然而大多數(shù)藥物需要進行結構修飾才易于被排泄。這一結構修飾過程就被稱為“藥物代謝”。細胞色素P450(CYP)是最大的藥物代謝酶蛋白超家族之一,主要分布于肝臟中,催化藥物的氧化反應,90%以上的藥物代謝都要通過肝微粒體酶的細胞色素P450進行。CYP催化藥物的代謝具有范圍廣、專一性差、結構差別大、個體差異大、催化底物有交叉重疊性以及易受誘導和抑制等特點。在臨床聯(lián)合用藥時,藥
2、物易在代謝環(huán)節(jié)產生相互干擾,結果使療效增強甚至產生毒副作用,或療效減弱甚至治療失敗,形成代謝性藥物相互作用。FDA己就藥物代謝及其相互作用的研究公布了相應的指導文件,以求在創(chuàng)新藥物的早期研究階段進行安全性評價,減少新藥開發(fā)的風險,提高研發(fā)成功率。多年來,由于倫理道德方面的原因,使得對人P450酶的研究受到限制,而主要采用實驗動物如小鼠、大鼠、兔等作為研究對象,但因P450酶存在較大的種屬差異,故從實驗動物模型中所獲數(shù)據(jù)并不能直接反映人P
3、450酶的特征。并且,由于P450類型較多而相對含量較少,其分離純化十分困難,很難獲得P450單一酶用于藥物代謝研究。隨著生物化學和分子生物學,如分子克隆、蛋白質純化等技術的發(fā)展和應用,使我們有可能對人P450酶進行廣泛而深入的研究,探討其在內源性及外源性物質代謝中的作用。目前,人們已開始廣泛采用體外克隆并表達人體藥物代謝酶來進行藥物代謝研究,且大多數(shù)CYP同工酶已通過不同表達系統(tǒng)在體外獲得表達。例如在大腸桿菌(E.coli)、酵母、桿
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