載藥聚合物超細(xì)纖維作為腫瘤局部制劑的研究.pdf

1、目前惡性腫瘤主要的治療方法仍以手術(shù)切除為主，輔以術(shù)后化療和放療相結(jié)合避免腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。全身靜脈給予化療藥物輔助治療，往往由于藥物代謝快、半衰期短、生物利用度低、毒副作用大等缺點(diǎn)，導(dǎo)致化療效果欠佳。依據(jù)腫瘤獨(dú)特的生理學(xué)特性設(shè)計(jì)的、具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的聚合物藥物制劑，成為當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。局部化療方式可以顯著提高藥物在腫瘤部位的富集，提高化療藥物的生物利用度，減少全身毒副作用，而靜電紡纖維由于具有較高比表面積和納米尺度結(jié)構(gòu)，

2、在藥物釋放載體方面顯示出很大的優(yōu)勢(shì)。據(jù)此，本論文以聚合物超細(xì)纖維攜載抗腫瘤藥物作為腫瘤治療植入制劑為切入點(diǎn)，針對(duì)腫瘤特殊的微環(huán)境和特征，采用酸度敏感聚合物攜載抗腫瘤藥物;針對(duì)腫瘤細(xì)胞易通過血管等途徑發(fā)生遷移等問題，采用聚合物纖維同時(shí)攜載抗腫瘤藥物、血管破壞藥物等;為解決纖維釋放藥物的腫瘤細(xì)胞靶向性，采用聚合物纖維釋放載藥膠束。通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察載藥聚合物纖維對(duì)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的抑制作用，為新型抗腫瘤藥物植入制劑的研究與開發(fā)

3、提供理論依據(jù)。
　　針對(duì)腫瘤組織的微酸性環(huán)境，采用酸度敏感聚合物攜載羥基喜樹堿(HCPT)制備載藥纖維，體外釋放及降解結(jié)果表明藥物釋放和纖維降解呈現(xiàn)明顯的酸度敏感性，細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明酸度敏感聚合物載藥纖維對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性顯著高于非敏感聚合物纖維和自由藥物，在模擬腫瘤外酸性環(huán)境(pH=6.8)中將載藥纖維膜與細(xì)胞共同培養(yǎng)72小時(shí)后，HCPT/PBELA酸性敏感載藥纖維膜具有較強(qiáng)的抑制腫瘤效果，并且IC50值分別低于非酸度敏感聚合

4、物纖維和自由藥物的6倍;采用H22小鼠肝癌細(xì)胞建立皮下腫瘤模型，瘤內(nèi)植入纖維后結(jié)果表明，載藥酸度敏感纖維導(dǎo)致腫瘤生長緩慢、動(dòng)物存活時(shí)間延長、腫瘤組織壞死區(qū)域明顯以及凋亡細(xì)胞增多，顯示出較好的抗腫瘤活性。
　　采用混紡和乳液紡技術(shù)制備同時(shí)攜載HCPT和血管破壞類藥物康普瑞汀(CA4)，基于纖維的核殼結(jié)構(gòu)、兩種藥物的溶解性差異、纖維中2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)的添加量，實(shí)現(xiàn)了CA4和HCPT的程序性釋放，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同釋放

5、行為可以程序性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖;建立原位腫瘤模型考察載藥纖維療效，結(jié)果表明，攜載雙組份藥物纖維抗腫瘤效果優(yōu)于攜載單一藥物的纖維。同時(shí)，與HCPT纖維膜上滴加自由CA4和在一個(gè)月內(nèi)緩釋CA4相比，CA4在3到7天內(nèi)釋放完畢的攜載雙組份藥物纖維的抗腫瘤效果更佳，明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)更多的腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡，明顯減少腫瘤組織中血管的形成，并阻止腫瘤細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移。
　　為解決部分癌癥患者無法手術(shù)植入纖維的問題，采用冷

6、凍切割方式制備了長度為20岬的可注射載藥短纖維。通過添加不同濃度的HPCD調(diào)節(jié)CA4的釋放，并將不同釋放行為的載CA4短纖維和載HCPT短纖維混合，以實(shí)現(xiàn)釋放CA4和HCPT的程序性作用;體外細(xì)胞證實(shí)，不同程序性釋放行為的短纖維可以產(chǎn)生不同的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖的能力，并可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞形成的微管;采用原位腫瘤模型，結(jié)果表明，瘤周注射CA4和HCPT混合短纖維可以延緩腫瘤生長，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
　　為開展纖維載膠束的研

7、究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)藥物共價(jià)接枝(DCM)和物理包裹(DEM)等兩類膠束及其釋放產(chǎn)物的體內(nèi)外特性。通過比較兩種膠束及其釋放產(chǎn)物穩(wěn)定性的差異，發(fā)現(xiàn)在含有人血清白蛋白的介質(zhì)中，DCM比DEM更加穩(wěn)定，且其釋放產(chǎn)物可以保護(hù)CPT的內(nèi)酯環(huán)活性;細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，DCM比DEM具有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞生長抑制能力;原位腫瘤模型抗腫瘤效果研究表明，與DEM相比，DCM能夠在血液中循環(huán)較長時(shí)間，且較多的藥物在腫瘤部位富集，可以產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制腫瘤生長能力，從而減少腫