15202.g蛋白偶聯受體結構預測的關鍵技術研究

1、蘇州大學學位論文獨創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所提交的學位論文是本人在導師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經注明引用的內容外，本論文不含其他個人或集體已經發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不含為獲得蘇州大學或其它教育機構的學位證書而使用過的材料。對本文的研究作出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人承擔本聲明的法律責任。論文作者簽名：鑒蘭日期加f；I；≯V／yJG蛋白偶聯受體結構預測的關鍵技術研究摘要G蛋白偶聯受體結構預

2、測的關鍵技術研究摘要G蛋白偶聯受體(G—protein—coupledreceptor簡稱GPCR)是人體內最大的信號傳導蛋白質超家族。目前，世界前200個最暢銷藥物中超過10％都是以GPCR為靶點。GPCR的七個Q螺旋反復穿越生物膜，這種特殊結構導致核磁共振和X射線晶體衍射等生化方法難以獲得GPCR的三維結構，而GPCR高分辨率三維結構卻是開啟GPCR結構與功能關系的鑰匙。由此許多科學家開始研究用計算機方法預測GPCR的三維結構，但這

3、項研究也極具挑戰(zhàn)性。將GPCR三維結構預測問題轉化為計算優(yōu)化問題后，主要存在三個難點：缺少直接先驗知識；各種能量函數(目標函數)、搜索算法都有用，但都不準確；準確建模GPCR的結構拓撲困難。本文在前期研究通用蛋白質三維結構的并行元啟發(fā)預測方法基礎上，針對上述難點，著重研究了GPCR三維結構計算機預測方法鏈中的三項關鍵技術，并實踐了以結構預測技術為核心的在線服務平臺建設。第一項是基于序列信息的低層結構拓撲預測技術。本文針對GPCR低層結構

4、拓撲預測中的兩個子問題，引入序列信息后，分別提出了一種序列相關支持向量機的臼桶狀跨膜區(qū)預測方法與一種依據序列相似性的形變角度連續(xù)建模方法。在跨膜區(qū)預測子問題中，將氨基酸的理化特征融入到序列的組分特征中，結合支持向量機分類算法，構建了一種新穎的分類模型，能夠更加有效地刻畫跨膜蛋白序列中所蘊含的特征信息。在螺旋形變結構拓撲預測子問題中，根據序列相似性進行聚類后，對不同的類用連續(xù)概率模型進行參數估計與采樣。最后，設計多組實驗，驗證在預測中融入

5、序列信息可以幫助提高低層結構拓撲的預測精度。第二項是基于高層結構拓撲的螺旋束結構建模技術。本文針對GPCR七跨膜螺旋的空間結構特點，建立了基于結構的拓撲模型，并利用該模型形成了四階段的結構優(yōu)化方法，同時引入基于結構拓撲的約束與能量項，起到剪裁采樣空間與提高搜索效率的作用，有效地預測了GPCR跨膜螺旋的三維結構。隨后在三組獨立數據集上的實驗表明，本方法較pGPCR、GPCRDock2010的各參賽小組、著名同源建模系統(tǒng)Swiss可獲得更多