細胞的能量代謝途徑對于細胞癌變的影響概述底稿

1、<p>　　細胞的能量代謝途徑對于細胞癌變的影響概述</p><p>　　1.Warburg effect</p><p>　　德國生理學家Otto.Warburg (O.H.Warburg,1883～1970)發(fā)現(xiàn)，癌細胞在有氧條件下通過糖酵解代謝葡萄糖。后來經(jīng)過對白血病細胞等癌細胞的觀察，他得出結論，認為改變葡萄糖的代謝途徑的改變可能會導致癌癥并提出，有氧酵解是由于呼吸途徑（

2、線粒體呼吸）受損所引起的。[1]后來，人們把他的這個猜想總結為Warburg假說，他認為癌癥的產(chǎn)生是由于細胞糖無氧酵解增強加上氧消耗量降低造成的。后來，Warburg使用正電子發(fā)射斷層掃描驗證了葡萄糖的代謝途徑，為他的假說提供了佐證。</p><p>　　由于癌細胞生長速度很快，對氧的消耗量很高，于是癌細胞經(jīng)常處于低氧的條件下生長。從觀察上來看，癌細胞在低氧條件下會關閉線粒體的有氧代謝途徑，靠糖酵解來供能。由于低

3、氧條件下，糖酵解的產(chǎn)能效率比氧化磷酸化更高，使得癌細胞獲得競爭優(yōu)勢。</p><p>　　而Warburg effect認為，首先是細胞代謝途徑的異常從而導致了細胞的癌變。這個發(fā)現(xiàn)使得他獲得了1931年的諾貝爾獎，但是人們還是爭論Warburg effect到底是細胞癌變的因還是果。同時，對于其他物質和信號分子在能量代謝中的研究也在進行著。</p><p><b>　　2.<

4、;/b></p><p>　　Benjamin F. Cravatt等人[2-3]連續(xù)兩年對單酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase， MAGL）的研究顯示，脂肪代謝在癌細胞的發(fā)展過程中也有重要的作用。</p><p>　　脂肪酸在人體內(nèi)有許多重要的作用，比如能量貯存以及信號分子等等。而游離脂肪酸水平只脂質代謝的一個指標，能參與脂質代謝的網(wǎng)絡中。</p&g

5、t;<p>　　在正常的細胞里，游離脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂質還參與了神經(jīng)酰胺和磷脂的形成。在癌細胞里，有一些補充的機制，通過脂質分解途徑來分解貯存的脂肪，來維持它的新陳代謝或者是信號轉導。這使得癌細胞的FFA水平通常都較高，并通過FAS驅動著腫瘤的脂肪形成，上調了癌細胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陳代謝異常調節(jié)、癌細胞具有病理性的早期標志。</p><p&

6、gt;　　對癌細胞用FAS抑制劑處理之后，可以減少細胞的增殖，但是并沒有發(fā)現(xiàn)癌細胞的游離脂肪酸水平有明顯的下降，顯示了癌細胞里有替代途徑生成FFA。</p><p>　　研究團隊發(fā)現(xiàn)，MAGL能夠調節(jié)惡性腫瘤的游離脂肪酸水平。在正常的細胞中，MAGL控制的是單酰甘油（MAG）的水平，但是在癌細胞中MAGL控制的是游離脂肪酸（FFA）的水平。在癌細胞中，MAGL通過水解單酰甘油，控制游離的脂肪酸FFA水平，并且使F

7、FA有明顯的提高。</p><p>　　這個特殊的MAGL-FFA途徑能夠參與不同的脂質調節(jié)網(wǎng)絡，增加了促癌信號的傳導，還能調節(jié)腫瘤的轉移，存活和增殖。腫瘤細胞因此能保持高水平的脂質形成和分解，完成它的“惡性”行為。并且，在各種不同組織來源的癌細胞中都發(fā)現(xiàn)了MAGL的高度表達，顯示MAGL對FFA的調節(jié)在癌細胞里較為廣泛，這使得MAGL-FFA途徑可能可以成為診斷許多腫瘤發(fā)生的一個特征。研究團隊的實驗結論顯示，破

8、壞MAGL的表達和活動，能夠損壞癌癥的病理性；而MAGL的過表達可以上調了游離脂肪酸和惡性癌細胞的水平。而MAGL被破壞的癌細胞，可以通過新陳代謝挽救、修復它損壞的病理性。</p><p>　　在腫瘤細胞中對MAGL的阻斷可以損害MAGL的轉移和增殖，內(nèi)源FFA的補充可以修復這種現(xiàn)象。同時，補充外源的脂肪酸，比如高脂飲食也可以修復MAGL-FFA途徑，有利于依賴MAGL的惡性腫瘤的生長。</p>&

9、lt;p>　　另外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，惡性和良性腫瘤有著相似水平的FAS，顯示了脂質生成如果沒有相對應的脂肪分解來進行消耗，可能不足以產(chǎn)生高水平的惡性腫瘤。這說明癌細胞中升高的脂質生成和脂質的水解是偶聯(lián)的，它們產(chǎn)生了脂肪酸網(wǎng)絡來支持腫瘤的惡性。</p><p>　　單酰甘油脂肪酶（MAGL）在惡性腫瘤細胞中高度表達，并且觀察發(fā)現(xiàn)在各種組織來源的惡性腫瘤細胞里面都有被上調。</p><p&g

10、t;　　參與了脂肪酸網(wǎng)絡調節(jié)致癌信號，與癌細胞的轉移、侵入、生存和增長有關。</p><p>　　高脂的飲食會有利于依賴MAGL的惡性腫瘤的生長，說明了外源的脂肪酸能夠促使MAGL生存惡性腫瘤。</p><p>　　比如，抑制脂肪合成酶FAS能夠抑制腫瘤細胞的增殖。</p><p>　　例如：磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸能調節(jié)細胞的生存和增殖；G蛋白偶聯(lián)受體、溶血

11、磷脂酸(LPA)能夠促進癌細胞的侵染性；前列腺素可以促進腫瘤細胞的轉移等。</p><p>　　脂肪能夠用多種機制來影響腫瘤的形成。上述的例子說明了癌細胞有一些補充的機制，通過脂質分解途徑來分解貯存的脂肪，來維持它的新陳代謝或者是信號轉導。</p><p>　　通過水解單酰甘油，控制游離的脂肪酸FFA水平。MAGL-FFA途徑能夠參與不同的脂質調解網(wǎng)絡，來加強原癌基因的信號分子和調節(jié)腫瘤的

12、轉移，存活和增殖。腫瘤細胞因此能保持高水平的脂質形成和分解，完成它的“惡性”行為</p><p>　　結果：對人類癌細胞的水解酶的蛋白質組學分析。MAGL調節(jié)惡性癌細胞的游離的脂肪酸水平。破壞MAGL的表達和活動能夠損壞癌癥的病理性。MAGL的過表達上調了游離脂肪酸和惡性癌細胞。MAGL被破壞的癌細胞，可以通過新陳代謝挽救、修復它損壞的病理性。MAGL調節(jié)了脂肪酸網(wǎng)絡增加了促癌信號的產(chǎn)生。</p>

13、<p><b>　　討論</b></p><p>　　脂肪形成的升高是一個新陳代謝異常調節(jié)、癌細胞具有病理性的早期標志。FAS驅動著腫瘤的脂肪形成，上調了癌細胞的存活和增殖。FAS生成的脂質參與了神經(jīng)酰胺和磷脂的形成，表明了癌細胞中需要脂質補充途徑來釋放貯存的脂肪酸滿足新陳代謝和信號轉導的需要。用FAS抑制劑處理癌細胞之后，游離脂肪酸水平并沒有下降。</p><

14、p>　　惡性和良性腫瘤有著相似水平的FAS，顯示了脂質生成如果沒有相對應的脂肪分解來進行消耗，可能不足以帶來高水平的惡性腫瘤。</p><p>　　MAGL能夠提高FFA水平，顯示了MAGL-FFA途徑可能可以成為診斷許多腫瘤發(fā)生的一個特征。MAGL在正常細胞里面通常是控制MAG的水平，但在腫瘤細胞中是控制FFA的水平。</p><p>　　在腫瘤細胞中對MAGL的阻斷可以損害MAG

15、L的轉移和增殖，內(nèi)源FFA的補充可以修復這種現(xiàn)象。外源的脂肪酸，比如高脂飲食也可以修復MAGL-FFA途徑。</p><p>　　MAGL是惡性腫瘤關鍵的代謝因子，調節(jié)脂肪酸網(wǎng)絡，流入大量促癌信號通路中。</p><p>　　研究團隊次年發(fā)現(xiàn)，MAGL通過影響大麻素，也能影響細胞的癌變性質。他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)源的大麻素對細胞的癌變有抑制作用，藥理學抑制或者RNA干擾破壞MAGL，會損害前列腺癌的侵

16、染性，而利用脂肪酸或者大麻素受體-1 (CB1)拮抗劑同時或者單獨處理細胞，發(fā)現(xiàn)都會加強前列腺癌的侵染性，損傷細胞的生長、癌變和轉移，這支持了大麻素對細胞癌變抑制作用的說法。他們最后討論得出，提高內(nèi)源大麻素能很好地損害癌細胞的活動，包括引起癌細胞的凋亡。</p><p>　　他們以男性荷爾蒙依賴的和非依賴的前列腺癌細胞系作為對象進行具體研究，發(fā)現(xiàn)在男性荷爾蒙依賴的人類前列腺癌細胞系中MAGL被上調，同時影響了可以

17、抑制腫瘤的內(nèi)源大麻素和促進腫瘤的脂肪酸途徑。對細胞進行MAGL過表達處理，發(fā)現(xiàn)MAGL會降低內(nèi)源大麻素對癌癥的抑制作用，以及提高脂肪酸途徑對腫瘤轉移、侵襲和生長的效應。MAGL活動被阻斷后，前列腺癌細胞中的代謝發(fā)生變化，大麻素數(shù)量上升，癌細胞活動減弱，最終結果是阻斷MAGL活動會損害癌細胞的侵襲性。</p><p>　　他們對這個現(xiàn)象進行了解釋，認為MAGL能把甘油單酯（monoglycerides），包括內(nèi)源大

18、麻素，2-arachidonoylglycerol (2-AG)等等轉化為游離脂肪酸，通過限制內(nèi)源大麻素對癌細胞生長的抑制作用來支持癌變，同時還上調了細胞的游離脂肪酸水平，這顯示MAGL同時控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸途徑來支持癌變。另外，在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中研究團隊都發(fā)現(xiàn)MAGL通過影響內(nèi)源大麻素的新陳代謝產(chǎn)生癌變，前列腺癌會表達明顯水平的大麻素受體、內(nèi)源大麻素以及與它們反應的酶如MAGL。</p><p>

19、　　更進一步的，在基因層面上的研究顯示了MAGL是與上皮細胞向間充質細胞的轉變以及有干細胞性質的癌細胞相關聯(lián)的基因特征。顯示了MAGL的基因是前列腺癌的一個原癌基因，能夠同時控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸的途徑。同時還發(fā)現(xiàn)MAGL是許多基因表達的特征，比如上皮細胞向間充質細胞的轉變 epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)和癌癥干細胞 cancer stem cells (CSCs)，MAGL是EMT

20、和CSC標記的基因信號的一部分。癌細胞中，有高水平的MAGL的話，也會有高度表達的EMT和CSC標記。MAGL-內(nèi)源大麻素/脂肪酸途徑可能組成了關鍵的代謝網(wǎng)絡來支持EMT和具有干細胞性質的癌細胞，在翻譯階段它就已經(jīng)被高度表達，這也使得MAGL能夠成為細胞癌變的基因特征，對于不同的癌癥可以適用。</p><p>　　而對于臨床應用，除了直接的抑制效應，用大麻素治療癌癥會引起機體的一些副作用，比如如惡心、嘔吐、體重減

21、輕、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制劑的話可以減少嘔吐的發(fā)生和減少疼痛。但是MAGL抑制劑減少腫瘤生成的同時，還會引起一些副反應如疼痛和反胃。這使得利用MAGL途徑來治療癌癥需要更加深入全面的研究，不能簡單地抑制MAGL途徑。</p><p>　　大麻素會降低細胞的癌的惡性，MAGL影響它，從而致癌。</p><p>　　癌細胞中升高的脂質生成和脂質的水解是偶聯(lián)的，它們產(chǎn)生了脂肪酸網(wǎng)絡

22、來支持腫瘤的惡性。MAGL在扮演了一個重要的角色。它把甘油單酯（monoglycerides）包括 內(nèi)源大麻素、 2-arachidonoylglycerol (2-AG)轉化為游離脂肪酸。</p><p>　　論文比較了男性荷爾蒙依賴的和非依賴的前列腺癌細胞系，藥理或者RNA干涉打斷這個酶損害了前列腺癌的侵染性。這個結果和利用脂肪酸或者大麻素受體-1 (CB1)拮抗劑處理的結果部分相反，和同時使用這兩者的處理結

23、果完全相反。</p><p>　　更進一步的研究顯示了MAGL是與上皮細胞向間充質細胞的轉變以及有干細胞性質的癌細胞相關聯(lián)的基因特征。顯示了MAGL是前列腺癌的一個原癌基因，能夠同時控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸的途徑。</p><p>　　癌細胞在腫瘤發(fā)生過程中會有許多不同的病理學機制，包括出現(xiàn)有氧糖酵解、谷氨酰胺依賴的回補和最初的脂質合成，這些途徑都與癌變有關。但是在惡性腫瘤里的代謝機制還是不

24、太清楚。弄清楚這個代謝機制將有利于腫瘤的診斷和治療。</p><p>　　最近發(fā)現(xiàn)MAGL在惡性腫瘤中會上調，與腫瘤的轉移、侵襲等癌變活動有關。</p><p>　　MAGL在內(nèi)源大麻素的信號調節(jié)中有重要的作用。大麻素受體興奮劑能損傷細胞的生長、癌變和轉移，所以可能在一些特定的腫瘤類型中，MAGL能夠通過限制內(nèi)源大麻素對癌細胞生長的抑制作用來支持癌變。在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中我們發(fā)現(xiàn)M

25、AGL通過影響內(nèi)源大麻素的新陳代謝產(chǎn)生癌變，前列腺癌會表達明顯水平的大麻素受體內(nèi)源大麻素以及與它們反應的酶，包括MAGL。</p><p>　　我們發(fā)現(xiàn)在男性荷爾蒙依賴的人類前列腺癌細胞系中MAGL被上調，同時影響了可以抑制腫瘤的內(nèi)源大麻素和促進腫瘤的脂肪酸途徑。</p><p>　　我們還發(fā)現(xiàn)MAGL是許多基因表達的特征，比如上皮細胞向間充質細胞的轉變 epithelial-to-mes

26、enchymal transition (EMT)和癌癥干細胞 cancer stem cells (CSCs)</p><p><b>　　結果</b></p><p>　　MAGL活動在人類惡性前列腺細胞系中被上調。</p><p>　　MAGL活動被阻斷后，前列腺癌細胞中的代謝效應。</p><p>　　阻斷MAG

27、L活動會損害癌細胞的侵襲性。</p><p>　　MAGL是EMT和CSC標記的基因信號的一部分。</p><p><b>　　討論</b></p><p>　　MAGL在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用研究非常廣泛。此外，最近的研究指出了MAGL調節(jié)了致癌的脂肪酸產(chǎn)物。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)中的其他部分，包括CB1和FAAH也與癌癥有關系?；诨顒拥牡鞍踪|分析（ac

28、tivity-based protein-profiling， ABPP）分析顯示MAGL和FAAH在男性荷爾蒙依賴（PC3 DU145）和非依賴（LNCaP）的前列腺癌中都有很高的表達。非依賴性的前列腺癌的生命威脅更大，所以我們著重研究了PC3和DU145中的MAGL的效應。</p><p>　　使用特定的抑制劑和shRNA探針，我們搞清楚了MAGL同時控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸途徑來支持癌變。高度表達的MAGL會

29、降低內(nèi)源大麻素對癌癥的抑制作用，以及提高脂肪酸途徑對腫瘤轉移、侵襲和生長的效應。內(nèi)源大麻素對腫瘤的產(chǎn)生影響不太明顯，但是提高內(nèi)源大麻素能很好地損害癌細胞的活動，包括引起癌細胞的凋亡。內(nèi)源和外源的大麻素都能阻止癌細胞的形成。</p><p>　　除了直接的效應，用大麻素治療癌癥會引起一些副作用如惡心、嘔吐、體重減輕、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制劑的話可以減少嘔吐的發(fā)生和減少疼痛。但是MAGL抑制劑減少腫瘤生

30、成的同時，還會引起一些副反應如疼痛和反胃。</p><p>　　完全阻斷MAGL的話會下調神經(jīng)系統(tǒng)中的CB1（大麻素受體）。我們還不清楚MAGL在惡性腫瘤中是怎么被上調的，但是在翻譯階段它就已經(jīng)被高度表達，所以我們認為MAGL可以作為不同癌癥的基因表達的信號。</p><p>　　癌細胞中，有高水平的MAGL的話，也會有高度表達的EMT和CSC標記。MAGL-內(nèi)源大麻素/脂肪酸途徑可能組成

31、了關鍵的代謝網(wǎng)絡來支持EMT和具有干細胞性質的癌細胞。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1]Mohita Upadhyay, Jasmine Samal, Manish Kandpalet al. The Warburg effect: Insights from the past decade. Pharmacology &

32、; Therapeutics，2013，137（3）：318-330</p><p>　　[2]D. K. Nomura, D. P. Lombardi, J. W. Changet al. Monoacylglycerol lipase exerts dual control over 內(nèi)源大麻素 and fatty acid pathways to support prostate cancer. Chem

33、Biol，2011，18（7）：846-856</p><p>　　[3]Daniel K. Nomura, Jonathan Z. Long, Sherry Niessenet al. Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis. Cell，2010，140（1）：49-61&l

34、t;/p><p><b>　　校對報告</b></p><p>　　當前使用的樣式是 [中山大學學位論文]</p><p>　　當前文檔包含的題錄共3條</p><p>　　有0條題錄存在必填字段內(nèi)容缺失的問題</p><p><b>　　所有題錄的數(shù)據(jù)正常</b></p&